長鏈非編碼RNA(lncRNAs)因其重要的調控功能而受到全球科學家們的廣泛關注，許多研究都表明，lncRNAs與多種人類疾病有千絲萬縷的關系，其或會通過調控基因的轉錄，或會調節蛋白的功能。本文中，小編就整理了多篇研究報告，共同解讀長鏈非編碼RNA與人類健康的密切關聯，分享給大家！
基因組擴增和轉錄激活通過E2F1驅動平面的表達在不同的癌癥類型中上調。
【1】Nature子刊：泛癌lncRNA PLANE調節另一種剪接程序以促進癌癥的發生
染色體3Q末端的基因組擴增編碼多種致癌蛋白，是惡性腫瘤中最常見的染色體異常之一。在這里，作者從功能上描述了3Q區域的一個非蛋白質產物，長非編碼RNA(LncRNA)平面，它通過拷貝數增加以及E2F1介導的轉錄激活在不同的癌癥類型中上調。PLAN在第45內含子與核受體輔助抑制因子2(NCOR2)前mRNA形成RNA-RNA雙鏈，與異質性核糖核蛋白M(HnRNPM)結合，促進hnRNPM與內含子的結合，從而抑制產生NCOR2-202的選擇性剪接(AS)事件，NCOR2-202是編碼NCOR2作為變異體的主要蛋白質。這至少在一定程度上是平面介導的促進癌細胞增殖和致瘤性的原因。這些結果揭示了Plane的功能和調節，提示Plane可能成為泛癌的治療靶點。
前體mRNAs的交替剪接(As)是一種基本的機制，它允許從單個基因產生不同的成熟轉錄本，從而擴大基因編碼能力，增加功能多樣性。超過95%的人類多外顯子基因經歷AS，這是由被稱為剪接因子的反式蛋白與順式作用核苷酸序列的相互作用嚴格控制的。剪接因子包括絲氨酸-精氨酸(SR)蛋白家族成員和異質核糖核蛋白(HnRNP)，它們通過與被歸類為增強劑或沉默劑的外顯子或內含子調控序列相互作用，促進或抑制特定的剪接事件。異常AS事件通過放松對細胞生存和增殖等基本細胞過程的調控，參與包括癌癥在內的許多疾病的發病。
核受體共抑制因子2(NCOR2)又稱視黃醇和甲狀腺激素受體沉默介質(SMRT)或T3受體相關輔因子1(TRAC-1)，是組裝抑制靶基因反式激活的功能復合體的中樞組織平臺。NCOR2 N端抑制域招募其他轉錄輔助抑制物，如組蛋白脫乙酰化酶(HDAC)，而其CTr相互作用域與核受體(如甲狀腺激素受體和維甲酸受體)相互作用。此外，NCOR2介導的抑制也針對其他轉錄因子激活的基因，如AP-1和NF-κB。在保留其抑制結構域的情況下，NCOR2通過其末端AS對不同轉錄因子表現出不同的親和力。值得注意的是，癌細胞經常表現出NCOR2表達的改變，這暗示了NCOR2的失控在癌癥發病機制中的作用。例如，NCOR2在多發性骨髓瘤中表達下調，其低表達與非霍奇金淋巴瘤的發生和肺腺癌(LUAD)患者的預后不良有關。相反，NCOR2的高表達與乳腺癌的早期復發(BRCA)有關。
【2】Trends Endocrinol Metab：代謝性疾病中的長鏈非編碼RNA：從實驗到臨床
長非編碼RNA(LncRNAs)因其在生理和疾病環境中的意義而被廣泛研究，但其在代謝性疾病中的功能和治療潛力還遠未闡明。本文就lncRNAs的識別、功能、作為生物標志物的作用以及在代謝性疾病中的治療前景等方面的研究進展作一綜述。最初將非編碼基因組定義為垃圾DNA是不可能的，因為基因組中這一重要部分的潛在功能是無窮無盡的。LncRNA被定義為長度超過200bp的ncRNA分子，其在基因表達調控中的折衷作用現在被賦予了至關重要的相關性。lncrna在哺乳動物不同的發育階段具有不同的富集程度，具有特定的時空表達模式。此外，它們并不總是普遍存在于人體中，越來越多的器官和線條特異的lncRNA已經被識別出來。據報道，lncRNA在脂肪生成和代謝性疾病中都起作用，從肥胖到2型糖尿病、心血管疾病(Cvd)、骨關節炎、高血壓、肝臟代謝疾病和血脂異常。
高通量篩查的最大優勢之一是有可能識別出新的候選疾病。這些篩查研究中，當在人體上進行時，都是在體液上進行的，很容易在沒有侵入性技術的情況下取回。在這一領域，最重要的進展是心血管疾病。當在ClinicalTrials.gov數據庫中搜索術語lncRNA和生物標記物時，出現了24項研究。其中8例與代謝性疾病有關，5例與心血管疾病有關(NCT04175691、NCT04230785、NCT03268135、NCT02915315和NCT03225183)，各1例與糖尿病周圍神經病變(NCT04638556)、慢性腎病(NCT02304471)和骨關節炎(NCT03726918)有關。此外，rna-seq研究的結果還可能導致確定其他相關的代謝性疾病的生物標志物，目前正在開發計算方法，以便將與疾病相關的lncRNA識別為潛在的生物標志物和可能的治療靶點。
【3】Nature子刊：長鏈非編碼rna在癌癥轉移中的作用
華盛頓大學研究者在Nature Reviews Cancer雜志上發表了題為"Long noncoding RNAs in cancer metastasis"綜述性文章。長鏈非編碼RNA在癌癥轉移中的作用。作者除了介紹了lncRNA在轉移中發揮作用的典型例子外，還討論了lncRNA生物學中存在的爭議和正在面臨的挑戰。最后，作者還提出了這一快速發展領域的未來研究領域。
轉移性疾病是癌癥相關死亡的絕大多數原因。盡管癌癥的診斷和治療取得了進展，但轉移性癌癥患者的預后仍然很差，某些癌癥的中位生存時間以月為單位。癌細胞從原發腫瘤向遠處器官的擴散涉及一個協調的、多步驟的過程，稱為侵襲轉移級聯。首先，原發腫瘤細胞必須局部侵入周圍正常組織。然后，這些細胞內滲進入體循環，隨后在遠處的部位外滲，轉移細胞需要在通常為外來的組織環境中增殖和定植。
長非編碼RNA (lncRNAs)在操作上被定義為長度超過200個核苷酸的RNA轉錄本，并且沒有證據表明它們編碼多肽。雖然lncRNA最初僅被描述為基因間轉錄物，但現在它包括自然反義轉錄物、重疊轉錄物和內含子轉錄物等，這取決于lncRNA相對于附近的蛋白質編碼基因的基因組排列。成千上萬的lncrna已經被高通量RNA測序鑒定出來，但只有一小部分被功能表征。通過對腫瘤樣本的差異表達分析和比較轉錄組學研究，多種lncrna已被優先用于功能研究，揭示了表型和機制的多樣性。
【4】Genome Med：揭秘lncRNAs在胰腺癌發生過程中所扮演的關鍵角色
長期以來長鏈RNA分子一直被認為是人類基因組中的一個謎，因為其攜帶有不能被翻譯成為蛋白質的DNA代碼，近日，一篇刊登在國際雜志Genome Medicine上的研究報告中，來自杜克-新加坡國立大學等機構的科學家們通過研究發現了一種能系統性調查長鏈RNA分子的方法，此外研究者還發現，某些長鏈RNA分子在胰腺癌發生過程中扮演著關鍵的角色，相關研究結果強調了調查生物體中長鏈非編碼RNA（lncRNAs）所扮演角色的重要性。
RNA被認為是一種中間分子，即DNA會轉錄成為RNA分子，隨后再翻譯成為蛋白質；研究者表示，在人類基因組的30億個堿基對中，僅有2%的遺傳代碼會編碼蛋白質，其余98%的基因組代碼都是非編碼性的，而且其一度被認為是人類基因組中的暗物質，即并沒有已知的功能，作為基因組暗物質的主要組分，某些lncRNAs在從機體發育到疾病發生多個生物學過程中扮演著非常關鍵的角色。
研究者Shiyang Liu說道，通過結合多種先進的工具，我們就能調查與胰腺癌發生相關的基因組暗物質所扮演的角色和功能；尤其是我們想通過研究識別能被Wnt信號通路所調節的lncRNAs，該信號通路能調節編碼蛋白產生的多種基因的表達，但目前研究人員并不清楚其對lncRNAs的影響。Wnt信號能夠促進某些胰腺癌的生長，而關閉該通路不僅能幫助治療胰腺癌，還能幫助科學家們識別出被該信號所調節的基因組區域。
【5】Cell綜述：深度解讀lncRNAs的奧秘！既保守又不保守！
近日，一項刊登在國際雜志Cell上題為“The Secret Life of lncRNAs： Conserved， yet Not Conserved”的綜述報告中，來自日本RIKEN綜合醫學科學中心的科學家們論述了lncRNAs的奧秘。此前研究人員Guo等人發現了lncRNA進化的一個新的層面，在人類胚胎干細胞中處于保守位置的lncRNAs會被廣泛剪接并輸出到細胞質中，而在小鼠中其主要是未剪接且能保留細胞核，因此，獨特的加工過程會導致在多能性維持中出現物種特異性的lncRNA功能。
大多數的非編碼RNAs（lncRNAs）都會快速進化，正如最近研究人員對哺乳動物和非哺乳動物lncRNAs的比較研究中回顧的那樣，盡管如此，成千上萬的哺乳動物lncRNAs在序列或基因組位置及啟動子水平上都處于保守狀態，此外，其功能還會受到亞細胞定位的影響，因為lncRNAs能在細胞核和細胞質中形成復雜的調節網絡，從而調節多種細胞過程，盡管如此，對lncRNA的處理和功能的種間比較分析在很大程度上并未得到探索，這篇綜述文章中，研究人員就報告發現，一組在人類胚胎干細胞中表達保守的lncRNAs與小鼠胚胎干細胞中的lncRNAs在加工方式上或許并不相同，從而就導致了不同的亞細胞定位和功能，研究者識別出了122個序列保守和229個位置保守的lncRNAs，其在小鼠胚胎干細胞中（mESCs）相比人類胚胎干細胞（hESCs）更傾向于保守，相反，hESCs的lncRNAs會被更頻繁地剪接，從而就會導致細胞質輸出和定位的偏好，這在某種程度上是預期發生的，因為剪接和mRNA的輸出之間存在一定的相關性。
鑒定與KRAS相關的lncRNA分子。
【6】Nat Commun：lncRNA調控肺癌細胞KRAS信號傳遞的內在機制
野生型KRAS基因的復制被認為是癌細胞中KRAS激活的手段之一，往往伴隨著患者存活率的下降。然而，野生型KRAS基因過表達與肺癌惡化之間的關系目前并不清楚。在最近發表于《Nature Comunications》雜志上的一項研究中，來自英國曼徹斯特大學的Michela Garofalo教授等人揭示了一種能夠響應KRAS的lncRNA（KIMAT1），后者在細胞內的水平與KRAS的水平存在高度相關性。進一步研究表明，KIMAT1作為MYC的靶標，能夠驅動肺臟腫瘤發生，而該效應是通過促進癌基因相關mRNA分子的加工以及抑制抑腫瘤相關miRNA的加工而達成的，DHX9與NPM1在此過程中扮演了相當重要的角色。
首先，研究者們對肺腺癌（LUAD）以及肺鱗癌（LUSC）患者來源的樣本進行了基因組水平的分析，發現其中KRAS的拷貝數均明顯高與正常群體。進一步分析表明，擁有較高KRAS拷貝數的肺癌患者村湖綠明顯低于正常拷貝數的肺癌患者。通過對KRAS誘導的lncRNA進行分析，作者發現其中排名最高的是名為KIMAT1的分子。KIMT1全長912nt，編碼KIMT1的DNA序列位于21號染色體上，并且僅存在一個可變剪接體。此外，作者發現隨著KRAS表達水平的升高，KIMAT1的表達量也會有明顯上升，而沉默KRAS則會導致KIMAT1的表達量下調。這些結果表明KIMAT1受到KRAS的調節。
【7】Cell：中國科學家lncRNAs研究獲重大突破！lncRNAs不同的加工方式或會促進其在干細胞中的非保守功能
長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）長度超過200個核苷酸，其缺乏蛋白質編碼潛能，在真核細胞基因中會廣泛轉錄，目前有研究表明，lncRNAs在多種細胞和生物學進程的基因表達過程中扮演著關鍵角色。與保守的mRNAs不同的是，lncRNAs普遍缺少對基本序列的高度約束，而且其要比mRNAs進化地更快，因此，從基本序列、外顯子結構、基因組未知到作用機制，lncRNAs的保守性發生在不同的水平，目前研究人員并不清楚保守的lncRNAs是否會經過保守的加工、定位和功能表現。
日前，一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來自中國科學院上海生化細胞所陳玲玲研究團隊通過研究發現，lncRNAs同源序列的不同處理方式會引發其在人類和小鼠胚胎干細胞中不同的亞細胞定位，隨后會導致其在不同物種中多能性調控方面的功能差異。相關研究結果表明，保守的lncRNAs或會通過非保守的RNA處理和定位過程實現功能性的進化。
通過對人類和小鼠胚胎干細胞中細胞質和細胞核分離RNAs的分析，研究者揭示了這些細胞中序列保守和位置保守lncRNAs的不同亞細胞定位模式，而且與小鼠相比，人類的胚胎干細胞中有更高比例的lncRNAs會被剪接并輸出到細胞質中，這對于人類胚胎干細胞的多能性非常重要。
【8】Science子刊：增加lncRNA SNHG12水平有望治療動脈粥樣硬化
在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院、布萊根婦女醫院、達納法伯癌癥研究所、中國中南大學、加拿大多倫多大學、意大利烏爾比諾大學和瑞士洛桑聯邦高等理工學院的研究人員通過研究基因組中的“垃圾DNA”取得了一項潛在激動人心的新發現。人類基因組中大約75%的區域不會編碼蛋白，之前一度被視為垃圾DNA。但是，它們遠不是垃圾，相反，它們可能提供著有關疾病狀態的誘人線索。他們深入地研究這些區域，以尋找有關動脈粥樣硬化的線索，其中動脈粥樣硬化是一種讓動脈變得越來越硬化和狹窄而阻礙血液流動并導致心臟病的疾病。他們發現一種長鏈非編碼RNA（lncRNA）可能為開發針對動脈粥樣硬化的新療法指明了方向，并闡明了這種疾病發生的可能性為何隨著年齡的增加而增加。相關研究結果發表在2020年2月19日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Long noncoding RNA SNHG12 integrates a DNA-PK–mediated DNA damage response and vascular senescence”。
Feinberg說，“我們鑒定出一種控制血管壁衰老的新因子，令人驚訝的是，它不是傳統的基因或蛋白。它是非編碼基因組的一部分。這是意想不到的。我們對膽固醇和炎癥在心臟病中的重要性了解很多，但這是一條新的額外途徑。我們需要仔細考慮它如何可能影響開發針對心血管疾病的治療方法。”Feinberg及其同事們使用了一種動脈粥樣硬化小鼠模型，其中這些小鼠在12周大時開始出現動脈粥樣硬化病變。他們從血管壁最內層分離出RNA，并觀察整個基因組所編碼的所有RNA，以便尋找在疾病進展或消退過程中哪些RNA的活性發生了變化。其中活性動態變化最為明顯的RNA之一是SNHG12：它是一種lncRNA，不編碼蛋白，但可在人類、豬和小鼠等多種物種中發現。
【9】Nat Immunol：揭示CCR5AS lncRNA多態性影響HIV感染
人類免疫缺陷病毒（HIV），即艾滋病病毒，是導致獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，俗稱艾滋病）的病毒。HIV感染仍然是主要的公共衛生負擔。僅在美國就有一百多萬人感染HIV，而且每年報道的新病例超過5萬例。在一項新的研究中，美國德州生物醫學研究所助理教授Smita Kulkarni博士和美國弗雷德里克國家癌癥研究實驗室的Mary Carrington博士領導的一個研究團隊確定了一種長鏈非編碼RNA（lncRNA）影響一種參與HIV感染和疾病進展的關鍵受體。這種新鑒定出的機制可能為控制HIV感染開辟了一條新的途徑。相關研究結果發表在2019年7月的Nature Immunology期刊上，論文標題為“CCR5AS lncRNA variation differentially regulates CCR5， influencing HIV disease outcome”。
基因組的大部分由非編碼RNA組成，這些非編碼RNA不能直接翻譯為蛋白。事實上，97％的人類基因組不能編碼蛋白。Kulkarni說，直到最近十年左右，科學家們才知道這些特殊RNA中的多數并非“垃圾”。如今，這項新的研究表明它們發揮著很多作用。近期在技術和基因組學方面的突破使得這一領域取得了新進展。
Kulkarni和她的同事們發現一種稱為CCR5AS的特定lncRNA影響編碼HIV輔助受體CCR5的基因。鑒于CCR5對于HIV病毒侵入細胞至關重要，因此與這種lncRNA的表達變化相關聯的多態性會影響HIV感染的結果。來自西班牙裔美國人、非洲裔美國人和日本人等各種群體的基因組DNA表明這種關聯性存在于許多種族中。這種關聯性在不同人群中的一致性表明存在一種解釋這種關聯性的單個功能性機制。
【10】Nature：揭示哺乳動物器官中lncRNA在發育期間的動態變化
雖然科學家們已經在人類和其他哺乳動物的基因組中鑒定了許多長鏈非編碼（lncRNA），但是對lncRNA的功能進行了有限的系統性描述。特別是，lncRNA對器官發育的貢獻在很大程度上仍未得到探索。在一項新的研究中，來自德國海德堡大學和瑞士洛桑大學的研究人員分析了來自7種物種（人類、恒河猴、小鼠、大鼠、兔子、負鼠和雞）的7種主要器官在不同的發育時間點（從早期的器官發生到成年時）的lncRNA表達模式。他們的分析在每種物種中鑒定出大約15000～35000個候選lncRNA，其中的大多數顯示出物種特異性。相關研究結果發表在Nature期刊上，論文標題為“Developmental dynamics of lncRNAs across mammalian organs and species”。
這些研究人員描述了lncRNA在不同發育階段的表達模式，并發現許多隨著時間的推移具有動態表達模式lncRNA表現出功能豐富的特征。他們還發現在發育期間，廣泛表達的和保守的lncRNA向越來越多的譜系和器官特異性的lncRNA轉變。