如何利用大象抵御癌癥的機制幫助開發人類抗癌新療法？

　　每當細胞分裂一次，細胞中的DNA就有可能會發生突變，而這些突變就會誘發癌癥發生。如果所有細胞都有著相同的機會產生誘發癌癥的突變，那么具有較多細胞的大型長壽動物相比小型短命動物而言會進行更多的細胞分裂，是否也就意味著這些大型動物患癌的比率要高于小型動物呢？

　　1977年，研究者Richard Peto指出，人類和小鼠患癌的比率是相類似的，盡管人類擁有的細胞數量是小鼠的1000倍，壽命是小鼠的30倍；另外一種例子就是大象，大象的身形是人類的100多倍，而且其能夠存活60-70年，而大象患癌的風險卻非常低。研究者認為，對于進化的考慮或許能夠解釋不同物種間每個細胞癌癥發病率的差異，當對比人類和小鼠之間的患癌比率時，研究者認為，在進化歷史中，人類會不斷進化變得身形巨大而且壽命延長，其機體也會不斷進化抵抗癌癥，而且人類機體的細胞會在較長一段時間內進行分裂。讓研究者覺得非常不可思議的是諸如大象等大型長壽的動物也會對癌癥產生抗性，這就是當今科學界所謂的佩托悖論(Peto's Paradox)，該理論認為，如果癌癥是隨機突變引起的，那么體型大、壽命長的動物應該面臨著更大的風險。

　　同時研究人員就提出了首個研究證據來證明不同物種患癌的風險從而來支持佩托悖論；研究者通過研究發現，癌癥的死亡率并不會隨著機體尺寸或壽命長短而增加，實際上某些大型長壽的動物或許患癌風險本身并不高，相比人類癌癥的死亡率（11%至25%）而言，大象的癌癥死亡率低于5%。

　　大象進化了5500萬年來抵御癌癥，研究人員希望未來有一天能夠利用相關的研究數據來開發治療癌癥的新型療法。

　　癌癥耐受性

　　研究小組通過對非洲大象的基因組進行觀察研究來尋找癌基因和腫瘤抑制基因的改變，癌基因能夠促進機體細胞無限生長，而腫瘤抑制基因則能夠有效減緩細胞的分離，有兩種主要的基因在癌癥發生過程中扮演著關鍵角色，同時這些基因還能夠幫助解釋大象抵御癌癥的潛在機制。

　　研究者認為，大象或許能夠基于關鍵的名為TP53腫瘤抑制基因來表達更多額外的基因；由于基因TP53具有能夠保護細胞免于促癌突變積累影響的能力，因此其被研究者認為是“基因組衛士”，在損傷的DNA沒有被修復之前，該基因能夠通過阻斷細胞分裂來對DNA損傷或癌前病變產生反應；如果細胞沒有對DNA進行修復，TP53就會通過細胞凋亡的過程來促進細胞死亡，“犧牲”損傷的細胞就能夠抑制攜帶突變的細胞進行增殖，進而就能夠有效抑制癌癥的發生。

　　佛美尼綜合癥患者（Li-Fraumeni Syndrome）機體中TP53基因的一個拷貝會發生突變，而且這些患者有超過90%的終生罹患癌癥的風險，癌癥的較高比率和TP53基因的功能障礙有著直接的關聯，這也表明TP53在保護機體抵御癌癥上扮演著關鍵的角色。

　　天然的癌癥抵抗力

　　日前，來自猶他州大學的一項研究中，研究人員對佛美尼綜合癥患者機體破碎的DNA損傷反應進行了研究，這些患者機體中缺失了TP53基因，而且患癌風險較高。當研究者發現，大象具有天然的抗癌性，而且大象機體中TP53基因的數量是人類的20倍（40個基因拷貝vs2個基因拷貝）。

　　研究人員利用對佛美尼綜合癥患者的臨床研究數據試圖理解是否大象機體中TP53基因在幫助其抵御癌癥上扮演著關鍵角色，由于研究人員測定了佛美尼綜合癥患者以及非佛美尼綜合癥個體機體中的TP53基因的功能，因此他們利用相同的實驗室檢測就能夠測定大象機體的細胞對DNA損傷的反應機制。

　　為了進項相關實驗，研究人員進行了一項聯合研究，研究者從大象機體中提取血液來監測其健康狀況，同時當對大象進行常規的健康篩查程序時，研究者也獲得許可來研究取自大象機體中的血液。隨后研究者對大象血液中的淋巴細胞進行電離輻射誘導DNA破碎，同時相比人類淋巴細胞而言，研究者還對非洲及亞洲大象機體損傷的DNA的修復過程進行監測。

　　研究者預測道，相比人類細胞，大象機體的細胞或許能夠更加快速地進行DNA的修復，但研究者發現二者細胞在DNA修復率上相似，但研究者注意到了一個更有意思的現象，當大象機體的細胞遭受輻射后，相比人類細胞而言，更多的大象機體細胞會進行程序性細胞死亡或者細胞凋亡過程。

　　下一步研究者將會進行更為精細的實驗來對比大象細胞、人類細胞以及佛美尼綜合癥患者細胞因DNA損傷或癌前病變死亡的比率。研究者發現，細胞凋亡的數量和TP53基因的數量互相關聯，而這遵循了相同的致癌性風險的模式，即大象（-5%）、人類（-50%）、佛美尼綜合癥患者（-90%），因此更多的TP53基因就會使得細胞更加有效地清除癌前病變的細胞。

　　基于大象的研究如何幫助人類抵御癌癥

　　研究者指出，大象機體中的TP53基因能夠幫助大象機體快速移除攜帶DNA損傷的癌變細胞，而這種機制或許會促進大象對癌癥產生一定的耐受性。如今研究者更多地關注魚理解大象機體中TP53基因的工作機制，研究者的最終目標就是幫助已經患癌的人群有效抵御癌癥的進展，以及幫助那些有患癌風險的個體及時采取措施來有效降低癌癥發生的風險。

　　未來，研究者想通過更為深入的研究將相關的研究結果轉化成為開發治療癌癥的新型潛在療法，或者幫助開發有效降低癌癥風險的預防性策略。