妙招！用ONOFF開關控制CART細胞的活動

　　CAR T細胞是一類有突破性療效的創新癌癥療法、但可能引發細胞因子釋放綜合征而具有某種意義上的“毒性”。為了防止過度激活，Dana-Farber癌癥研究院的科學家巧妙地用工程改造技術獲得了一種可“打開和關閉”的可切換的CAR T細胞，只需通過一種經批準的，廣泛使用的抗癌藥物來控制。

　　CAR T細胞是一種有效的、基于T細胞的免疫療法，經過免疫修飾的免疫細胞，可以識別和攻擊腫瘤細胞，在治療某些晚期癌癥方面取得了巨大的成功，但是同時也會帶來明顯的毒副作用。美國Dana-Farber癌癥研究所和麻省總院癌癥中心的科學家構建了一種分子開關、可用于調節CAR T細胞的活性，為更好的調控這一癌癥療法提供了思路。

　　CAR T細胞是通過從患者體內收集免疫T細胞并在實驗室中對其進行重新編程而產生的，從而產生一種經過微調的受體分子，稱為CAR（嵌合抗原受體），可識別患者癌細胞表面的獨特蛋白質。CAR T細胞在實驗室中經過基因工程改造后回輸患者，在患者體內循環，通過識別特定的癌細胞表面抗原與癌細胞結合，誘導免疫攻擊，摧毀癌細胞。

　　CAR T細胞一旦給藥，這些“活體藥物”能夠在數周至數月內增殖并殺死腫瘤細胞。但是，缺點是CAR T細胞的不受控制的增殖有時會觸發難以控制的細胞因子釋放綜合征（CRS），這種難以處理的炎癥因子釋放會導致從輕度發燒到危及生命的器官衰竭等多種毒性，威脅生命。目前對這些毒性反應的治療依賴于重癥監護病房的支持和包括免疫抑制性皮質類固醇在內的藥物。從這個意義上來說，CAR T細胞不及那些劑量可以隨時間精確調高或調低的、相對更成熟的癌癥治療形式——例如化學療法或放射療法那樣容易控制。許多研究人員正試圖開發控制CAR T細胞活性的方法，以防止這些毒性副作用。Dana-Farber醫學腫瘤學系主任說：“ CAR T細胞可以是非常有效的療法，但它們也可能具有嚴重的毒性，并可能導致很高的發病率和死亡率。” “一旦施用于患者，它們很難控制。”

　　研究人員在《科學 . 轉化醫學》（Science Translational Medicine）中報告了這種可通過給予常用的抗癌藥物來那度胺 lenalidomide來開啟或關閉的、可切換的CAR T細胞的開發過程。在實驗室中，研究人員設計了OFF-switch CAR T細胞，可以通過施用 lenalidomide迅速、可逆地關閉，不用藥時CAR T細胞恢復其抗腫瘤活性。此外，研究人員還報告了另外一種相反的“ON-switch”的 CAR T細胞，僅在 lenalidomide治療期間殺死腫瘤細胞。

　　將來，可轉換的細胞療法可能會允許患者在醫生指導下服用藥丸，從而實現每天調節CAR T細胞活性水平，以減少毒性副作用。

　　為了構建用于CAR T細胞的ON和OFF開關系統，科學家使用了一種新技術——稱為靶蛋白降解——它利用細胞處理不需要的蛋白質或異常蛋白質的機制。當蛋白質被細胞內部的結構標記為“待破壞/降解”，就會像垃圾一樣被送到“細胞垃圾處理站”。少數藥物（包括來那度胺 lenalidomide）通過使用該途徑靶向降解特定蛋白質而發揮作用。

　　研究人員使用這種技術來設計小蛋白標簽，來那度胺可將帶這些蛋白標簽的蛋白發送到細胞垃圾站處理。當此降解標簽粘貼到嵌合抗原受體CAR上時，它可使標記的嵌合抗原受體CAR在藥物治療期間被降解，從而阻止T細胞識別癌細胞。由于嵌合抗原受體蛋白是由這些工程改造的T細胞連續制造的，因此在停止藥物治療后，新的嵌合抗原受體CAR蛋白會積聚并恢復細胞的抗腫瘤功能。研究人員提出，該轉換系統將來可能會允許患者暫時中止其CAR T細胞治療，以防止短期毒性，并且仍然保持CAR T細胞具有長期治療癌癥的作用。

　　科學家還通過進一步工程化與來那度胺物理相互作用的蛋白質，構建了一個ON-switch CAR。該系統具有特別安全的潛力，因為T細胞僅在藥物治療期間識別并攻擊腫瘤細胞。如果用于治療對來那度胺敏感的多發性骨髓瘤等癌癥，ON-switch CAR T細胞可使免疫細胞和控制它們的藥物協同攻擊。

　　作者解釋說：“長期目標是要有多種不同的藥物來控制不同的通斷開關”，以便科學家們可以開發“越來越復雜的細胞療法”。