近日，中山大學中山醫學院教授項鵬團隊聯合中山大學附屬第一醫院助理研究員黃一濃團隊，首次提出腦卒中早期的脂解生酮代謝通過組蛋白β羥丁酰化上調緊密連接蛋白（ZO-1）的表達，進而保護血腦屏障的新機制。相關成果在線發表于《先進科學》（Advanced Science）。
該研究首先構建了大腦中動脈閉塞（MCAO）的卒中小鼠模型，發現MCAO小鼠的白色脂肪組織發生了明顯的脂解和棕化，同時伴隨呼吸熵下降，提示卒中后小鼠更傾向于使用脂肪酸作為代謝底物。通過非靶向脂質組學和ELISA分析卒中后外周血中脂質譜的變化情況，研究人員發現甘油三酯和游離脂肪酸水平顯著下降，下游代謝物BHB水平明顯增高，提示卒中早期機體快速脂解生酮的適應性代謝改變。
同時，外源性補充β羥丁酸（BHB）可顯著降低MCAO小鼠的死亡率、改善神經功能評分和并維持血腦屏障完整性；應用脂肪酸氧化抑制劑或AAV特異性敲除肝臟中生酮關鍵酶HMGCS2的表達，抑制卒中后脂肪酸的氧化生酮過程，導致外周血中BHB水平明顯下降，血腦屏障損傷加劇、小鼠死亡率增高，提示腦卒中后脂解生酮代謝途徑通過保護血腦屏障穩態改善疾病預后。
利用單細胞測序數據，研究人員發現大腦內皮細胞特異性表達可轉運BHB的單羧酸轉運蛋白1（MCT1）；而使用MCT1抑制劑阻斷內皮細胞對BHB的攝取加劇了卒中后血腦屏障的結構和功能紊亂，證實內皮細胞是BHB發揮神經保護作用的重要靶細胞。在分子機制層面，通過篩選檢測多個表觀遺傳修飾位點及ChIP實驗，研究人員發現BHB可通過上調組蛋白H3K9的羥丁酰化水平，促進ZO-1的表達，從而保護了糖氧剝奪條件下內皮細胞的屏障功能。
總的來說，該研究闡明了BHB是介導脂解發揮腦卒中后早期神經保護的關鍵代謝分子，其通過β羥丁酰化上調ZO-1維持血腦屏障穩態及功能，顯著改善疾病預后，為靶向代謝通路治療腦卒中提供了新思路。
相關論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202400426
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