宋源泉等發現Piezo離子通道抑制神經軸突再生的功能

　　由于絕大多數成熟神經元并不具備再生能力，神經系統損傷尤其是中樞神經系統的損傷，常常導致難以恢復的嚴重后果。例如，當人脊髓因外傷受到損傷時，由于脊髓神經元無法再生，其功能無法得以修復，將導致脊髓損傷以下的身體部位癱瘓。最近一百多年，科學家們已經對神經系統損傷修復的機制進行了大量的研究和探索。普遍觀點認為神經元軸突（Axon）再生受到兩方面的限制：外在因素——細胞外環境阻礙生長；內在因素——細胞自身存在抑制生長的機制。膠質細胞疤痕形成的機械阻力被認為是重要的外在阻礙。那么神經元是如何感受外在的阻礙力量，從而通過調控細胞內信號通路來決定生長與否的呢？最近的一項研究給了我們新的提示。

軸突。圖片引自：https://www.neuroscientificallychallenged.com/glossary/axon

　　2月25日，來自美國賓夕法尼亞大學費城兒童醫院的宋源泉研究組和加州大學舊金山分校的詹裕農研究組在Neuron在線發表了題為The Mechanosensitive Ion Channel Piezo Inhibits Axon Regeneration的研究論文。該研究發現機械門控Piezo離子通道在果蠅和小鼠中具有抑制神經軸突再生的功能，并揭示其信號通路，為神經系統損傷修復提供了新的重要潛在靶點【1】。

　　Piezo離子通道作為動物體內機械壓力感受受體（下圖），于2010年被首次鑒定【2】。在隨后的短短幾年中，對Piezo離子通道結構和功能的探索，成為生命科學領域中的一個熱點。哺乳動物體內的Piezo離子通道有兩個亞型，Piezo1和Piezo2。Piezo2負責感知輕微觸碰及本體感受【3】。Piezo1參與生物的多種生命活動，例如調控血管發育【4】，干細胞分裂【5】，以及促進腫瘤生長【6】等。

Piezo離子通道結構。圖片引自：https://pdb101.rcsb.org/motm/223

　　在本項研究中，宋源泉研究組建立了一套果蠅感覺神經元損傷模型。該模型通過使用雙光子技術對果蠅幼蟲單一感覺神經元的軸突進行損傷，并實時活體成像追蹤和評估軸突的再生狀況。運用這一神經損傷模型，作者發現在果蠅感覺神經元中特異性敲減或敲除Piezo基因時，神經元的軸突再生能力被顯著增強。同時，Piezo離子通道對于神經元軸突再生能力的抑制作用依賴其離子通道活性。值得我們注意的是，將人源Piezo1基因重新表達于這些突變體果蠅神經元中時，可顯著抑制突變體果蠅異常突出的神經軸突再生能力。這些研究結果提示我們，不管是果蠅還是哺乳動物的Piezo離子通道，都具有相同的神經軸突再生抑制作用。作者隨后通過對小鼠進行體外和體內實驗的驗證，進一步證實了這一結論。

　　此外，通過對Piezo作用機制的深入研究，作者發現鈣離子信號通路和NO信號通路共同作為Piezo的下游，起到對軸突再生的抑制作用，而Nos（Nitric Oxide Synthase）基因的功能尤為重要。并最終證實PKG作為Nos的下游因子，完成了 “神經損傷Piezo CamKII Nosfor/PKG抑制神經軸突再生“的基因通路，為神經系統損傷修復的治療和藥物開發提供了嶄新的思路和切入點。