賓大學者研發低成本口服植物性胰島素，可在室溫下保存

糖尿病影響著超過 5 億人，2021 年奪走 670 萬條生命。據估計，未來 20 年內將增加 670% 以上的患者，但糖尿病的治療面臨諸多局限。

胰島素雖然可以挽救全球約 5.37 億成人糖尿病患者的生命，但絕大多數患者負擔不起，且有一定風險：最近的臨床研究表明，通過胰島素筆注射，迅速到達血液的胰島素會導致低血糖或血糖水平低于健康范圍。而自動胰島素泵雖然可以精確遞送，但價格昂貴，且僅適用于一小部分患者。

近日，Biomaterials 發表了由賓夕法尼亞大學牙科醫學院 Henry Daniell 教授領導的一項研究成果：“Affordable oral proinsulin bioencapsulated in plant cells regulates blood sugar levels similar to natural insulin”。未來，基于植物的口服胰島素原有望解決現行胰島素注射的缺點。

Daniell 長期以來從事研究由植物制造的蛋白質的用途。他曾在 2015 年發表的一項研究中首次證明了由生菜制成的血友病低成本藥物的商業可行性；他還致力于研究植物性藥物，以治療肺動脈高壓、阿爾茨海默病、脊髓灰質炎和牙菌斑，并創造了一種植物性“口香糖”，可減少唾液中 COVID-19 的病毒載量。

▲圖 | 當前和未來的胰島素給藥方法和全球使用百分比（來源：[2]）

在利用植物生產胰島素原的工作中，研究人員首先鑒定了人類胰島素基因，然后使用 Daniell 所謂的“基因槍”將基因穿過堅韌的植物細胞壁遞送進植物細胞，之后將胰島素基因整合到植物（即生菜）基因組，由此產生的種子永久保留胰島素基因。生菜長成后被冷凍干燥、研磨，按照 FDA 監管指南進行口服藥物的制備。

這個過程與傳統胰島素生產方式有很大不同。傳統方式利用細菌或酵母細胞表達胰島素，其發酵、純化、運輸、儲存，每一步都十分昂貴。植物生產方法消除了對昂貴、復雜的實驗室設備的需求，并使產品在室溫下具有穩定性。

除了價格和保質期，該研究也克服了給藥方式相關的挑戰，如給藥后血糖過低、局部疼痛、注射部位感染等。而在植物為載體的口服方式中，植物細胞壁可以保護胰島素免受胃酸和消化酶的影響。釋放出的胰島素通過腸-肝軸輸送到肝臟，像天然胰島素的作用途徑一樣。

在糖尿病小鼠的試驗中，研究團隊發現植物性胰島素在攝入后 15 分鐘內起效，這與天然分泌的胰島素非常相似。相比之下，胰島素注射治療則導致短暫性低血糖。“低血糖的風險是當前輸送系統的最大缺點之一，甚至可能導致昏迷。”Daniell 說。

更為重要的是，該口服胰島素補充了曾經人造胰島素所不含的 C 肽。

雖然臨床胰島素已經使用了幾十年，但它缺少天然胰島素中三種肽中的 C 肽。C 肽在糖尿病相關神經病變和腎病中具有多種重要作用，在糖尿病治療中有益于治療視網膜、腎臟和心血管系統疾病。血清 C 肽水平升高意味著胰島素劑量需求量更低、血糖控制率更高、糖尿病酮癥酸中毒發生率更低。

展望未來，Daniell 計劃在犬類（許多犬類患有糖尿病）和人類受試者中測試植物性胰島素。

“通過這個輸送系統，我們改變了整個范式，而不僅僅是胰島素。”Daniell 說。最近，FDA 對花生粉作為口服免疫治療藥物以及 CTB-ACE2（由生菜葉綠體表達，用于預防 SARS-CoV-2 的感染和傳播，以口香糖的形式咀嚼服用）I/II 期人體臨床試驗（NCT05433181）的批準，預示著口服胰島素原也將有可能推向臨床。