“小藥片”書寫“大歷史”

①嵇汝運院士。

②鹽酸安妥沙星產品。

③嵇汝運（前排左）、楊玉社（后排右三）及課題組其他成員。

④嵇汝運給楊玉社的博士研究課題手稿。

⑤楊玉社在鹽酸安妥沙星新聞發布會上作報告。上海藥物所供圖

■本報記者 李晨陽 見習記者 江慶齡

1993年9月1日上午，一個瘦高個子、衣著樸素的西北小伙兒走進中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）。他叫楊玉社，是這一年的博士新生，剛剛辭去西安一家研究所的工作，來到上海，想要找一條和自己的專業方向——有機化學合成對口的出路。

完成報到手續后，楊玉社快步走進一座實驗樓，在二層一間辦公室門口深深吸口氣，然后叩響了門扉。迎接他的，是時年75歲的中國科學院院士嵇汝運，也是楊玉社的博士生導師。這次會面，嵇汝運要同他討論未來的博士課題。

“老師，我想做些有實用價值的項目。”楊玉社滿腔熱忱地說。

嵇汝運聽后從書桌上拿起一張薄薄的信箋，微笑著遞給楊玉社。只見信箋上布滿了淡藍色的字跡，頁面末端寫著一個簡短的標題——藥物的不對稱合成法。

楊玉社當時并沒想到，他的人生即將由此改變，而中國藥物研發史也將書寫一頁重要的篇章。

1千呼萬喚的“中國新藥”

對大多數人來說，1993年不過是平凡的一年。但對中國的藥學人而言，這是一個值得銘記的轉折點。

上世紀八九十年代，中國一直在為融入全球經濟而努力。為與國際接軌，我國承諾從1993年1月1日開始實施《中華人民共和國專利法（1992年修正）》（以下簡稱專利法）。

在此之前，我國醫藥行業生產的西藥中，97%是仿制藥。專利法修正后，由于藥品受行政保護、專利保護等，很多情況下人們只能購買昂貴的進口藥。

時代的發展列出了嶄新的考題，需要生物醫藥領域的先行者來答卷。千呼萬喚中，中國人自主研發的創新藥物即將登上歷史的舞臺。

嵇汝運交給楊玉社的那個課題，原本也是一個仿制藥課題。國內一家大型藥企要仿制當時銷量最好的氟喹諾酮抗菌藥物——左氧氟沙星，又苦于合成工藝非常復雜，便委托嵇汝運課題組攻克這個難題。楊玉社到來前，這項工作已經開展了兩三年，卻一直沒有突破。

接到這個課題，楊玉社如獲至寶——這正是他最擅長的有機化學合成。僅用一年多時間，他便解決了工藝問題，做出了符合使用要求的產品。更巧妙的是，楊玉社繞開了已申請專利的傳統合成路線，構建出一種新方法，完美滿足了藥企的需求。

這個項目為上海藥物所“掙”得40萬元，在當時堪稱一筆巨款。課題組喜氣洋洋地添置了不少新儀器、新設備。楊玉社這個初出茅廬的年輕人，一時間小有名氣。

但他們并沒有滿足于此。嵇汝運問楊玉社：能不能再挑戰一下，以現有化合物為基礎，經過結構改造和優化，形成一個擁有自主知識產權的新化合物？

早在上世紀70年代，嵇汝運就撰文提倡對現有藥物進行結構優化，以發展出更好用的新藥。

對以“沙星”命名的氟喹諾酮藥物來說，這種結構優化極具現實意義。它們是銷量僅次于頭孢菌素類藥物的第二大類抗感染藥物，已經發展出數十個品種，為保障民眾身體健康筑起了重要防線。然而，盡管市場上各類“沙星”不斷更新換代，但或多或少都存在一些問題，不盡如人意。即便賣得最好、用得最多的左氧氟沙星、莫西沙星，也難以避免光毒性、心臟毒性等副作用。此外，像“替補隊員”一樣，人們總是需要儲備所有抗生素藥物，以應對耐藥菌株給臨床治療帶來的挑戰。

雖然我國在1967年便成功仿制出國外第一代氟喹諾酮藥物——萘啶酸，但之后40余年間，一直沒有自主研發的氟喹諾酮類新藥上市。楊玉社明白嵇汝運的苦心，便為自己定下一個目標——改造出一個更安全、更有效的新“沙星”！

2來之不易的神奇分子

新任務的挑戰，可比最初的課題大多了。

除了有機化學合成這個老本行外，楊玉社還得從頭學習藥物化學等學科知識。作為一名半路轉專業的博士生，他認認真真“蹭”了一年嵇汝運講的課，打下了扎實的理論基礎。

嵇汝運是國際藥物化學領域的名家，在上海藥物所為研究生開設了《藥物化學概論》這門課程。楊玉社至今記得嵇汝運在講臺上的風采：“嵇先生授課很有風格，就像講故事一樣。再復雜的問題、再高深的知識，都能講得淺顯易懂。”

光聽課還不夠，楊玉社還需要閱讀大量文獻。在那個年代，專業文獻是“奢侈品”，需要特地去圖書館借閱。

那時楊玉社的工作狀態常常是這樣的：白天去實驗室，對反應體系加熱、攪拌、回流，等它穩定下來后，就利用中間3到4個小時的反應時間，趕忙跑到上海藥物所的圖書館查資料。通常一天要進行兩三個反應，他就這么來回跑兩三趟。

但所里的資料畢竟有限，所以楊玉社總是利用休息時間，去上海情報所（現上海圖書館）查閱更豐富的文獻。文獻是用微縮膠片保存的，如果復印帶走，一頁要付兩三角錢，加起來比試劑還貴。楊玉社舍不得花這筆錢，就用放大鏡一卷一卷地瀏覽膠片，再一幀一幀地抄寫在筆記本上。他在情報所里總是一“泡”一整天，餓了就胡亂啃點自帶的饅頭。

功夫不負有心人。漸漸地，氟喹諾酮類藥物分子的主要類別和改造歷程在楊玉社腦海中清晰起來，就像行軍者有了一張路線圖。

在這張“路線圖”的指引下，一個又一個自然界本不存在的分子在實驗室中誕生了。最終，楊玉社總共合成了5類62個新化合物，從中篩選出抗菌活性好的分子，再比較它們的水溶性、毒性、代謝速度……然而，大多數分子的表現還是不盡如人意。

在一個實驗中，楊玉社以左氧氟沙星的化學結構為基礎，在母核5-位引入氨基。然而，不管嘗試多少次，這個反應體系的溶液都無法析出晶體。

轉眼間，楊玉社就快博士畢業了。他不甘心，決定再試一次，結果依然沒有成功。廢棄的反應溶液在實驗桌上放置了10多天，當楊玉社準備把它倒掉時，卻驚訝地發現晶體析出來了。

楊玉社趕緊把這些結晶刮下來，經過一系列測試，發現它的各種性質非常優秀：具有很好的抗菌活性，與細菌作用2到4個小時，即可殺滅99%以上細菌；在氟喹諾酮類藥物最重要的安全性指標之一光毒性上，明顯低于當時的主要產品洛美沙星、司帕沙星、氟羅沙星、環丙沙星，與諾氟沙星相仿，幾乎可以忽略不計；心臟毒性也在當時臨床上最安全的左氧氟沙星的1/10以下。

此外，這些晶體還有一個不容忽視的優點，那就是水溶性極強。在實驗中，這一性質讓它很難從溶液中析出晶體；但在臨床應用上，則意味著它能被制成更多的藥品劑型。

楊玉社將這個新分子命名為“YH54”。未來，這個來之不易的分子將成功上市，成為中國第一個具有新穎化學結構和自主知識產權的1.1類化學新藥——鹽酸安妥沙星。

3新藥問世的艱難歷程

1997年，上海藥物所申請了鹽酸安妥沙星及其系列化合物的專利。

從基礎研究的角度，他們已經邁出了關鍵一步；但從藥物研發的角度，這只是萬里長征的第一步。

從1997年到2001年，楊玉社團隊的研發幾乎陷入停滯。他先后聯系的幾家制藥企業都拒絕了投資邀請——盡管大環境已今非昔比，但很多藥企習慣了依靠仿制藥生存，對周期長、投入大、風險高的新藥開發并不是很有信心。

直到2001年，安徽一家本土藥企接受了鹽酸安妥沙星的專利轉讓，隨后藥物進入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。

眾所周知，新藥研發就像勇闖“死亡谷”：安全嗎？有效嗎？能制成合適的劑型嗎？能適應擴大生產嗎？對人群有普適性嗎？任何一個環節出現問題，都意味著科研人員和企業可能前功盡棄。

結果不負眾望，鹽酸安妥沙星通過了一輪又一輪考驗，表現出優異的特性和巨大的潛力。

臨床研究顯示，鹽酸安妥沙星克服了原有氟喹諾酮類藥物抗菌活性不強、代謝性質欠佳和副作用較大等缺陷。對呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織三大系統的細菌感染疾病，它的治療總有效率超過95%，不良反應率僅1.2%，顯示出優異的有效性和安全性；在相同的療程和療效下,其用藥總量1600毫克，比左氧氟沙星和莫西沙星少1200毫克；其半衰期長達20個小時，意味著每天只須服用一次，有助降低患者漏服的可能性。

然而，這個性能優異的中國首個創新藥“呱呱墜地”后，迎接它的仍然是一道又一道難關。

2007年，鹽酸安妥沙星開始申報生產，這是藥品上市前最關鍵的“臨門一腳”。上海藥物所時任所長丁健非常關心這項工作，兩次赴北京參加國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）組織的專家審評會。

但他很快發現，這些從全國各地邀請來的審評專家，同樣是“摸著石頭過河”，由于缺少審評自主創新藥物的經驗，在很多問題上缺乏明確和公認的標準。有時針對同一個問題，楊玉社不得不反復介紹、講解好幾次，甚至遇到過審評會上對同一問題專家意見不同的情況。

最終，經過丁健等從專業角度出發的科學陳述，鹽酸安妥沙星終于通過了第二次評審，并于2009年4月15日獲得原國家食品藥品監督管理局頒發的新藥證書，成功上市。

鹽酸安妥沙星上市后，很快使同類進口藥降價10%至15%。后來十幾年間，鹽酸安妥沙星陸續走進全國22個省份的300多家醫院，先后進入11個省份的醫保藥品目錄。經過IV期臨床研究和上市后數百萬人的使用證實，鹽酸安妥沙星的綜合性能在國際同類產品中名列前茅。

回顧這段往事時，已成為中國工程院院士的丁健感慨萬千：“鹽酸安妥沙星的問世，就像一個孩子蹣跚學步——搖搖晃晃，走一步摔幾跤，看起來沒那么順利，但這是必須經歷的過程。不從走路學起，我們是跑不起來的。沒有第一個創新藥在跌跌撞撞中闖出一條路來，我國新藥研發事業就不可能在國際賽道上奔跑。”

正是這樣充滿艱辛的嘗試，讓學術界、產業界、醫院、政府等各方力量看到，要做好一個藥物，需要整個生態系統的統籌和協調，需要大環境、全流程的合作和支持。

4厚積薄發的歷史進程

鹽酸安妥沙星一路闖關的那些年，中國生物醫藥領域正在經歷一場深刻的變革。

1995年，世界貿易組織（WTO）成立。從一開始，中國政府便在為加入WTO而積極籌劃。這也意味著，我國醫藥行業需要更加嚴格地遵守有關知識產權保護的國際協定，該領域的創新發展、自立自強已經是刻不容緩的命題。

從1996年開始，國家為加強醫藥領域的科技創新，先后實施了3個大型計劃，即“新藥開發（1035）科技專項行動”、“創新藥物和中藥現代化”重大科技專項、國家科技重大專項“重大新藥創制”（以下簡稱“新藥創制專項”）。上海藥物所原所長、中國科學院院士陳凱先正是這一系列科技專項的發起者和總體專家組成員。

令陳凱先印象最深刻的，是“新藥創制專項”的誕生歷程。21世紀初，國務院開始籌劃制定《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006—2020年）》，要在諸多科技創新領域部署16個國家重大科技專項。

競爭非常激烈。當時流傳著一個說法：入選的成果要像探月工程、大飛機一樣使人眼前一亮、振奮民族精神，一個小小的藥片憑什么進入重大專項？但藥學專家們清楚，新藥創制關系著人民群眾的健康福祉，關系著我國醫藥健康產業能否不再受制于人，重要性不可小覷。

2004年，陳凱先牽頭起草了一份建議書，得到100多位兩院院士的署名支持，對“新藥創制專項”的立項發揮了重要作用。

隨著重大專項立項實施，我國新藥研究和生物醫藥產業發展駛入“快車道”，開啟了前所未有的高速發展階段。

得益于“新藥創制專項”的支持，鹽酸安妥沙星項目推進得更為順利。而這個“小小的藥片”也不負眾望：作為我國自1993年實施專利法以來的第一個化學創新藥物，拿到了首張1.1類新藥證書，被“新藥創制專項”評為重大標志性成果，并榮獲2017年度國家技術發明獎二等獎。

在學術期刊《抗生素雜志》（The Journal of Antibiotics）發表的一篇綜述論文中，國外學者將鹽酸安妥沙星列為2000—2011年全球上市的8個氟喹諾酮藥物之一，表明這一新藥已受到國際認可。

經過20多年的篳路藍縷，近年來我國新藥研發呈現出厚積薄發的態勢，每年約有二三十種新藥涌現，當前正在研發的新藥數量僅次于美國，在全世界排名第二。

以今天的標準來看，鹽酸安妥沙星的“創新”級別也許并不是很高。但人們不會忘記這個“小小的藥片”，曾經以怎樣的勇氣開辟出一條前所未有的路，又如何在漫長的空白中點上濃墨重彩的第一筆。

楊玉社更忘不了，鹽酸安妥沙星上市前夕，他懷著激動的心情去見恩師嵇汝運。九旬高齡的嵇先生，已進入人生的最后階段，多數時候連身邊的人都認不出了。但當陳凱先和楊玉社告訴他這個好消息時，先生飽經滄桑、似乎已經遺忘了一切的臉上，分明浮現出一抹微笑。

他仿佛在說：“好樣的。”