山東大學CliniCancerRes發表結腸癌治療進展

　　近日，山東大學齊魯醫院、山東大學藥學院等處的研究人員，在國際癌癥研究領域著名期刊《Clinical Cancer Research》發表了題為“Integrinβ6-targeted Immunoliposomes Mediate Tumor Specific Drug Delivery and Enhance Therapeutic Efficacy in Colon Carcinoma”的文章。這項研究表明，ITGB6靶向ILs可為結腸癌靶向藥物傳遞提供一種高效的方法；從而為臨床治療提供了一種有前途的新型抗癌策略。

　　本文通訊作者是山東大學齊魯醫院肝膽外科主任醫師牛軍。牛軍教授是山東省首位醫學博士，紐卡索大學醫學博士、博士后，山東省普外科杰出學科帶頭人。擁有英聯邦外科專家職業資格在西方國家外科執業十余年。擔任山東大學腔鏡微創外科研究所所長，山東大學肝膽血管外科研究所副所長、兼任或曾任紐卡索大學外科腫瘤研究所首席科學家、美國國際外科學院院士、美國紐約科學院外科委員和澳大利亞外科腹腔鏡學會秘書長，中國醫師協會山東無瘢痕外科（NOTES）分會主任委員。本研究受到國家自然科學基金和山東大學自主創新基金的資助支持。

　　結腸癌是世界第三大最常見癌癥，是全球癌癥死亡的第四大原因。手術是結腸癌的首選治療，基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的輔助化療是III期患者（淋巴結陽性）的常規護理，與單純手術相比，可降低25%的死亡率。然而，由于化療的響應率僅為10-20%，晚期轉移性結腸癌病例的治療，仍然是一個具有挑戰性的問題。因此，迫切需要研發新的結腸癌治療策略，來克服化療性藥物抗性，并提高化療的療效。

　　抗癌藥物到腫瘤的靶向給藥已經被廣泛公認為一種提高化療療效、減輕化療副作用的重要方法。用一種聚合物PEG涂層立體穩定的脂質體——具有長期的循環時間、較低的網狀內皮系統（RES）吸收和更高的腫瘤積累，被認為是一種理想的藥物輸送系統。然而，無論在體外還是體內，這些脂質體都可被動地與腫瘤細胞相互作用，從而產生非特異性的藥物釋放，這可使藥物最終擴散至一些正常組織或細胞，而不是腫瘤。

　　免疫脂質體（ILs），與單克隆抗體（mAbs）共軛，可用于藥物傳遞和分子靶標。通過將 mAbs的特異靶向性和脂質體的藥物傳遞優點相結合，ILs是抗癌藥靶向傳遞至腫瘤的一種很有前景的方法。到目前為止，在癌癥治療中，各種腫瘤相關抗原已被確認為基于抗體的ILs的靶標。可靶定CD30、HER2/neu、表皮生長因子受體（EGFR）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）——它們在各種腫瘤細胞上表達——的ILs，已被開發并已經得以徹底表征。基于鼓舞人心的臨床前數據和大規模生產過程的進展，EGFR特異性ILs已被用于臨床試驗。

　　整合素β6（ITGB6）是一種整合素亞型，僅在上皮細胞表面表達，是細胞外基質（ECM）蛋白的一個受體。在胚胎發育、腫瘤發生和上皮細胞修復過程中，ITGB6的表達是上調的，而在正常上皮組織中一般是檢測不到的。在結腸癌中，ITGB6在腫瘤組織中特異性表達，在腫瘤附近組織中卻很少。此外，該研究小組以前報道，ITGB6與結腸癌病理、惡性腫瘤和TNM分期有關，可作為侵襲性結腸癌的一個預后指標。

　　該研究小組之前證實，ITGB6可引起結腸癌化療耐藥性；ITGB6可保護結腸癌細胞免于5-FU誘導的生長抑制和凋亡。毫不奇怪，ITGB6在結腸癌中的專一表達及其影響效應，使其成為結腸癌治療的一個新型治療靶點。

　　ITGB6先前已被用作早期癌癥檢測的一種臨床生物標志物。此外，ITGB6信號軸阻滯劑也旨在利用這個受體作為癌癥治療的一個治療靶點。然而，關于ITGB6靶向藥物傳遞用于結腸癌化療的研究尚未見報道。在這項研究中，研究人員描述了ITGB6靶向ILs的設計、制備和表征，并探討它們用于結腸癌治療的抗腫瘤療效。

　　研究采用聚乙二醇脂質體，來設計ITGB6靶向免疫脂質體（ILs），它們與ITGB6單克隆抗體共軛。研究人員評估了ITGB6靶向ILs到結腸癌細胞的內化，并檢測了ITGB6靶向ILs+5-FU產生的5-FU誘導性細胞凋亡。此外，該研究還觀察了ITGB6靶向ILs的體內分布和抗腫瘤療效。

　　結果表明，與脂質體（Ls）相比，ITGB6靶向ILs可增強ITGB6陽性結腸癌細胞中的細胞內化。此外，ITGB6靶向ILs內化依賴于 ITGB6在細胞表面的表達水平。與Ls相比，ITGB6靶向ILs可使HT-29 和SW480β6 細胞中的5-FU IC50降低90%以上。此外，當加載5-FU時，ITGB6靶向ILs可產生比Ls高大約1.5倍的5-FU誘導細胞凋亡率。在體內，ITGB6靶向 ILs+5-FU的治療活性明顯更優，從而使腫瘤腫瘤減少了25%到35%（與5-FU或Ls+5-FU相比）。

　　總而言之，ITGB6靶向ILs可為結腸癌靶向藥物傳遞提供一種高效的方法；從而為臨床治療提供了一種有前途的新型抗癌策略。