山大醫學院糖尿病研究刊登國際期刊

　　七月八日，山東大學醫學院關鍵崗教授王向東帶領的一項研究，以“The Orphan Nuclear Receptor NR4A1 Protects Pancreatic β-cells from ER-Stress-Mediated Apoptosis”為題，刊登在國際著名學術期刊《Journal of Biological Chemistry》。這項研究表明，核受體NR4A1可通過上調Survivin和下調CHOP的表達，保護β細胞免受內質網應激誘發的細胞凋亡，從而為糖尿病的預防提供了線索。

　　本文通訊作者王向東教授早年畢業于山東師范大學，1990年在第二軍醫大學獲碩士學位，1997年在北京醫科大學獲博士學位，曾在La Jolla Institute for allergy and immunology、NCI of NIH、阿拉巴馬大學從事博士后研究，2003年至2008年在阿拉巴馬大學擔任科研講師、助教，2009年至今任山東大學醫學院細胞生物學研究所所長、山東大關鍵崗教授。曾師從于我們國家著名的生化、分子生物學專家、北京大學教授、中國科學院院士童坦君先生。在以往的十幾年中，在內分泌研究領域里，一直從事細胞與分子生物學及分子內分泌學的研究，先后發表SCI影響因子在5.0以上的文章22篇。現在從事肥胖與2型糖尿病分子機理研究。

　　核受體NR4A1在細胞凋亡中的作用是有爭議的。胰腺β細胞在不利條件下常常面臨內質網（ER）應激，如高濃度的游離脂肪酸（FFA）和持續的高血糖。嚴重內質網應激可導致細胞凋亡。這項研究的目的在于，分析NR4A1在內質網應激介導的β細胞凋亡中的作用，并表征相關機制。

　　該研究小組確定，用ER應激誘導劑毒胡蘿卜素（TG）或軟脂酸（PA）處理后，MIN6細胞和小鼠胰島中的mRNA和NR4A1水平迅速增加。通過 MTT法和TUNEL檢測表明，NR4A1表達也可防止內質網應激誘導的細胞凋亡。通過實驗，利用siRNA敲除MIN6細胞中的NR4A1表達或利用基因敲除小鼠，可進一步證實這個結論。

　　NR4A1在MIN6細胞中的過度表達，會降低C/EBP同源蛋白（CHOP）的表達，和 TG或PAA誘導的Caspase3活化。NR4A1在MIN6細胞或小鼠胰島中的過度表達，可導致Survivin上調。研究人員在具有一個假定 NR4A1結合位點的Survivin啟動子區（-1872 bp to -1866 bp），發現了一個關鍵的調控元件；ChIP分析表明，NR4A1與Survivin啟動子之間可發生相互作用。

　　總之，這些結果表明，NR4A1可通過上調Survivin的表達和下調CHOP的表達（我們稱之為“正、負調控”），保護胰腺β細胞免于內質網應激介導的細胞凋亡。