干細胞“年輕因子”新發現

　　中科院生物物理所劉光慧研究組同北京大學湯富酬研究組、中科院動物所曲靜研究組合作，首次揭示了YAP-FOXD1通路在人干細胞去衰老（De-senescence）及骨關節炎基因治療中的作用及分子機制，為延緩人類衰老、防治衰老相關疾病提供了新的潛在靶點。

　　該研究工作由中科院生物物理所、中科院動物所、中科院干細胞與再生創新研究院、北京大學、首都醫科大學宣武醫院、復旦大學等機構合作完成，成果4月1日在《公共科學圖書館-生物學》（PLoS Biology）在線發表。

　　細胞衰老和干細胞耗竭作為機體衰老的重要標志，是導致老年疾病發生發展的重要因素。骨關節炎是一種常見的衰老相關疾病，其發病率隨年齡增長而逐漸增加——伴隨著衰老，關節內的多種細胞，如軟骨細胞、滑膜細胞、間充質干細胞等均發生細胞衰老及功能退化。其中，間充質干細胞的衰老被認為是骨關節炎發病的重要誘因之一。因此，研究干細胞衰老的機制并尋找應對策略，對于骨關節炎的治療具有重大意義。

　　劉光慧介紹，Hippo信號通路在發育和細胞命運決定中發揮著重要作用，轉錄共激活因子YAP是該通路的核心蛋白。研究人員首先利用CRISPR/Cas9基因編輯技術和定向分化技術產生YAP特異性敲除的人胚胎干細胞和間充質干細胞。YAP缺失的人間充質干細胞表現出嚴重的加速衰老表型，提示YAP在維持人成體干細胞年輕態中發揮著關鍵作用。進一步的研究發現YAP的新型靶基因FOXD1介導YAP缺失引起的細胞衰老。YAP及其目標轉錄因子TEAD共同作用于FOXD1基因的啟動子區域并激活FOXD1轉錄。更為重要的是，復制性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人間充質干細胞均伴隨著YAP和FOXD1蛋白表達的下調；而過表達YAP或FOXD1均可有效延緩人間充質干細胞的衰老。

　　小鼠實驗進一步證明YAP或FOXD1蛋白的過表達作為骨關節炎基因治療方案的可行性和有效性——以慢病毒載體為基因導入媒介，研究人員將編碼YAP或FOXD1蛋白的慢病毒注射到患有骨關節炎的小鼠的關節腔內，數周的YAP或FOXD1基因治療均可顯著降低關節軟骨中衰老細胞的比例，有效抑制關節軟骨退化及關節腔炎癥，從多個方面顯著改善骨關節炎的病理表型。

　　研究人員認為，該研究結果首次確立了YAP-FOXD1“年輕通路”對于人干細胞去衰老及骨關節炎治療的關鍵性作用，研究結果均證明通過基因導入干細胞“年輕化（去衰老）”因子治療骨關節炎的可行性，為骨關節炎等衰老相關疾病的干預提供全新的解決方案，具有潛在的臨床轉化價值。