廣州健康院等開發出抗實體腫瘤的DNA甲基轉移酶／組蛋白去乙酰化酶的雙效抑制劑

表觀遺傳修飾異常是惡性腫瘤發生發展的關鍵驅動力。其中，啟動子區DNA過度甲基化和組蛋白乙酰化缺失在癌癥中廣泛存在，是導致腫瘤轉錄失調和異常譜系分化的因素之一。目前，已有多種DNA甲基轉移酶（DNMTs）和組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑獲批用于血液系統腫瘤治療。然而，這些藥物的代謝穩定性差、治療窗口窄、實體瘤治療效果不足，因此，臨床治療亟需發現新型表觀遺傳藥物或探索聯用方案。

近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員孔祥謙與山東大學藥學院副教授侯旭奔合作，在《藥理化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）上，發表了題為Development of a First-in-Class DNMT1/HDAC Inhibitor with Improved Therapeutic Potential and Potentiated Antitumor Immunity的論文。該研究報道了一系列新型、高效的DNMT1/HDAC雙效抑制劑。

該團隊通過融合DNMT1和HDAC抑制劑的關鍵藥效基團，獲得了一系列DNMT1/HDAC雙效抑制劑。其中，化合物(R)-23a在體外和細胞中對DNMT1和Class-I HDAC表現出有效的“在靶”抑制活性，從而逆轉腫瘤特異性DNA高甲基化和組蛋白低乙酰化。與DNMT1或HDAC單靶點抑制劑相比，化合物(R)-23a引起更顯著的轉錄組變化，包括激活多個表觀遺傳沉默的抑癌基因和下調關鍵致癌基因。在抗腫瘤活性和安全性方面，DNMT1/HDAC雙效抑制劑(R)-23a可直接殺傷腫瘤細胞，或重編程腫瘤免疫微環境，并誘導實體腫瘤的消退。同時，該抑制劑的抗腫瘤活性和安全性優于單一靶點藥物聯用。

這一新型DNMT1/HDAC雙效抑制劑能夠有效逆轉表觀遺傳修飾異常，發揮抗實體瘤活性，為新型抗腫瘤藥物的研發工作以及基于異常譜系重塑的腫瘤治療新策略提供藥物先導化合物。

研究工作得到國家自然科學基金、中國科學院相關項目、山東省泰山學者攀登計劃、廣東省珠江人才計劃等的支持。