張赫團隊在《自然·通訊》上發文揭示DNAlncRNA三鏈體“招募促癌”新機制

　　DNA-RNA三鏈體是雙鏈DNA與單鏈RNA相互作用形成的異源三鏈雜交體，在DNA-RNA三鏈體形成過程中，單鏈RNA與富含嘌呤的雙鏈DNA通過堿基互補配對，利用Hoogsteen氫鍵形成并維持三鏈體的穩定性。已有研究報道表明，DNA-RNA三鏈體廣泛參與基因表達調控、DNA損傷修復、染色體穩定維護和腫瘤發生發展等多個重要的生理和病理過程。然而，DNA-RNA三鏈體在腫瘤發生發展中的作用機制尚不完全清楚，特別是長非編碼RNA（Long noncoding RNAs, lncRNAs）參與組成的DNA-lncRNA三鏈體在腫瘤發生發展中的關鍵作用和調控機制仍有待進一步研究。因此，闡明DNA-lncRNA三鏈體如何形成又如何調控腫瘤發生發展具有十分重要科學意義和潛在臨床價值。

　　10月21日，生命科學與技術學院張赫教授團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）上發表了題為“Peptidylprolyl isomerase A guides SENP5/GAU1 DNA-lncRNA triplex generation for driving tumorigenesis”的最新研究成果，率先揭示了肽基脯氨酰異構酶A（PPIA）指導的DNA-lncRNA三鏈體“招募促癌”機制，首次提出了異構酶輔助DNA-RNA雜交體形成的創新概念。

　　該研究首先發現PPIA與GAU1 lncRNA的第四個外顯子結合后，錨定GAU1到癌基因SENP5啟動子區，隨后誘導GAU1的第三個外顯子TFR4 RNA片段與SENP5啟動子區的TTS4 DNA片段形成SENP5/GAU1 DNA-lncRNA三鏈體。這種SENP5/GAU1三鏈體能進一步吸引甲基轉移酶SET1A富集到GAU1的第一個外顯子，增加H3K4me3激活SENP5轉錄，顯著促進腫瘤細胞生長和轉移。該研究還發現，敲除PPIA后，能顯著減少SENP5/GAU1 DNA-lncRNA三鏈體形成，降低SENP5啟動子區的H3K4三甲基化富集，并誘導癌基因SENP5轉錄失活，抑制腫瘤生長和轉移，表明PPIA發揮著關鍵的三鏈體形成支架蛋白的作用。

　　綜上所述，該研究揭示了腫瘤發生中蛋白引導的DNA-lncRNA三鏈體形成新機制，為靶向異常的DNA-lncRNA三鏈體探索潛在腫瘤治療靶點提供了新認識。

　　同濟大學張曉宇博士、丁天宜博士和博士研究生楊帆、張繼星為論文共同第一作者，張赫教授為論文唯一通訊作者。同時，作為同濟大學對口支援井岡山大學的聯合學術成果，該研究工作還得到了同濟大學生命科學與技術學院、同濟大學附屬東方醫院、器官發育與表觀遺傳江西省重點實驗室、井岡山大學附屬醫院臨床醫學研究中心、井岡山大學醫學部和生命科學學院的大力支持，受到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委和上海市科委等項目的資助。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53493-x