心力衰竭的今天

　心力衰竭，路途漫漫，走到了今天。過去的一頁已成功地翻過，走出了“強心、利尿、擴血管”心衰常規治療的誤區。今天，生物學治療的新紀元已延續了10余年。未來，路在何方？藥物治療遭遇瓶頸？非藥物治療，如左心室輔助裝置發展迅速。但，僅局限于終末期的人群。這，就是我們面臨的今天。

一、里程碑式的進展已延續了10余年

今天的重大突破：（1）心肌重構是心衰發生發展的基本機制；（2）神經內分泌抑制劑是治療的基礎，能延緩、逆轉心肌重構。從而使心衰進入了生物學治療的新紀元。這一里程碑式治療概念的轉變，在21世紀初的各國指南中，均已得到了確認。而且，在過去十年中，臨床試驗心衰死亡率已降低了46%。這十余年來，我們必須認識到以下幾點：

1．不是所有的神經內分泌抑制劑都有益于慢性心衰
心衰時，有多種內源性的神經內分泌和細胞因子的激活，例如去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、加壓素、內皮素、利鈉肽、腫瘤壞死因子等，在心衰患者中均有循環水平或組織水平的升高。
1984年Cohn等的研究表明心衰患者血去甲腎上腺素的水平與心衰死亡率正相關。1987年應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）治療心衰的臨床試驗CONSENSUS，不同于以往應用正性肌力藥和血管擴張劑治療的試驗，成功地降低了27%的心衰病死率，奠定了神經內分泌抑制劑治療心衰的基礎，至今已20余年。
然而，在這一時期有關神經內分泌、細胞因子拮抗劑的臨床試驗屢告失敗。包括ACEI+中性內肽酶（NEP）抑制劑的OVERTURE試驗，非選擇性和選擇性內皮素受體拮抗劑的ENABLEl/ENABLE2、EARTH試驗，腫瘤壞死因子儀（TNF-oL）拮抗劑的試驗RENAISSANCE、RECOVER、RF,NFWAT試驗，以及ATTACH試驗，更因其對治療組死亡率和病殘率的不良影響，而提前終止。究其失敗原因可能有：選擇了不合適的人群；藥物的毒性及劑量不合適；血管過度擴張誘發低血壓、鈉水潴留等。2010年美國心臟病學學院（ACC）公布的ASPIRE試驗則表明腎素直接抑制劑無助于防止心肌梗死后的左心室重構。
但是ACEI和B受體阻滯劑卻仍然屹立，也說明了腎素血管緊張素系統（RAS）和交感神經系統（SNS）通路在心衰發生發展中的重要性。另外，醛固酮受體拮抗劑除RALES試驗[紐約心功能分級（NYHA）Ⅲ、Ⅳ級患者]和EPHESUS試驗（急性心肌梗死后心衰患者）獲得成功外，2010年美國心臟協會（AHA）公布的EMPHASIS-HF試驗更使NYHAⅡ級的心衰患者病死率降低。

2．當前我們必須把握神經內分泌抑制劑的新點、亮點、實踐要點
從經驗醫學到循證醫學繼以指南的發表，使醫學臨床實踐向前邁進了一大步。因而，今天的國際指南均強調——必須遵循“指南指導下的醫學治療”（guidelinedirectedmedicaltherapy）。由于循證醫學證據的積累，各種神經內分泌抑制劑的地位有升有降，臨床實踐的細節也或多或少有些改變。
所有慢性心衰患者均必須應用的3種藥物（有禁忌證患者除外）：ACEI（CONSENSUS，SOLVD試驗提供了證據），B受體阻滯劑（CIBISⅡ，MERIT-HF，CORPERNICUS試驗提供了證據），以及醛固酮受體拮抗劑（RALES，EPHESUS，EMPHASIS試驗提供了證據）。
突出了β受體阻滯劑的優越性。β受體阻滯劑改善心肌重構優于ACEI。β受體阻滯劑是唯一的能減少猝死的心血管藥物，且可早期、顯著地降低總死亡率。另外，β受體阻滯劑與很多藥物均有協同作用。如ACEI+β受體阻滯劑患者病死率為24%，而單用ACEI患者病死率為36%。RALES試驗顯示，醛固酮受體拮抗劑加用B受體阻滯劑病死率為27%，而單用醛固酮受體拮抗劑的患者病死率為58%。介入治療的隨機對照試驗-CARE試驗顯示加用p受體阻滯劑可減低患者的病死率。
低劑量ACEI加β受體阻滯劑較單純增加ACEI劑量在改善心衰患者癥狀和降低死亡風險方面效果更為顯著。而且，有關β受體阻滯劑的臨床試驗中，大多數并未采用高劑量ACEI。因而，近年來的心衰指南均強調一旦確診為收縮性心衰，應盡早聯用β受體阻滯劑和ACEI。

3．血管緊張素受體拮抗劑（ARB）不再是一線推薦藥物
臨床試驗表明，ACEI加螺內酯（MRA）能顯著降低心衰患者總病死率，而ACEI加ARB則不能。因而心衰指南已將ARB列為“效益較少肯定”（lesscertainbenefit）的藥物。
ARB與ACEI的臨床試驗從未表明ARB的臨床療效優于ACEI，最多不亞于ACEI（VALIANT、ONTARGET試驗），或不能耐受ACEI患者，換用ARB有效（CHARM-alt試驗）。更有次于ACEI者（ELITE-Ⅱ、OPTIMAL試驗）。二者合用時，效益未見增加，而副作用，如低血壓、眩暈、腎功能損害、高血鉀等的發生率卻增加（VALIANT、ONTARGET試驗）。HEAAL試驗比較了洛沙坦50mg與150mg，大劑量組心衰患者住院危險較低，但兩組病死率差異無統計學意義。
當前的指南僅推薦ARB應用于因咳嗽不能耐受ACEI者，但如因低血壓、腎功能損害、高血鉀則不宜換用，另外推薦應用于不能耐受MRA者。

4．臨床實踐要點
（1）ACEI、ARB入選患者，腎功能必須正常（肌酐≤221μmol/L或≤2.5mg/dl，或eGFR≥30ml/min·1.73m2），血鉀正常。并定期檢測。
（2）β受體阻滯劑：強調β階段早期應用；認識到長期治療的生物學效應；逐步滴定劑量，達到目標心律。
（3）MRA：應權衡其降低心衰死亡與住院的益處和致命性高鉀血癥的危險。因自RALES試驗公布以后，心衰患者住院期間，高鉀血癥的病死率增加了6倍。為防止高鉀血癥，MRA必需與襻利尿合用，停用鉀鹽，ACEI可減量，應用小劑量螺內酯10-20mg每天一次或隔日一次。

5．ACEI、ARB和MRA三者禁止聯用，因其會增加腎損害和高鉀血癥的危險

6．不推薦應用腎素直接抑制劑

　　二、急性心衰≠慢性心衰

急性心衰的定義尚不統一，但都強調了“急、危、重”，就是指急性起病、迅速惡化、嚴重的心衰癥狀和體征，是致命性的情況，需急癥處理。

迄今為止，神經內分泌抑制劑治療急性心衰的臨床試驗均顯示其治療效果不佳。根據N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平指導治療的PRIMA試驗（2010ACC會議）和NorthStar研究（2011ACC會議），結果顯示其均未能改善預后。2010年ACC會議公布的Nesiritide治療急性心衰的ASCEND-HF試驗，患者共7141例，30d時病死和再住院率與安慰劑組差異均無統計學意義，且顯著增加低血壓發生率（26.6%：15.3%，P＜0.01）。其他利鈉肽治療急性心衰的試驗，有的結果提示其對腎臟有損害，其對病死率的影響尚不明。

關于慢性心衰惡化加重的臨床試驗結果提示加壓素受體拮抗劑僅能改善低鈉血癥。最新的2013美國心衰指南，僅將加壓素受體拮抗劑作為Ⅱb類推薦，短期應用于心衰伴高容量及嚴重低鈉血癥患者。

我們必須明確，正如Braunwald和Bristow所指出的，急性心衰不同于慢性心衰，神經內分泌的激活是適應性的（adaptive）。急性心衰的治療靶點應是糾正嚴重、致命性的血液動力學紊亂，以爭取時間得以進行長期治療，或糾正誘發急性心衰的根本原因。2012ESC心衰指南指出雖然不像慢性心衰有循證醫學的證據，但治療急性心衰的關鍵藥物應是“氧氣、利尿劑和血管擴張劑，應選擇性地應用阿片類、正性肌力藥，一般不需要機械性循環支持”。雖然2012AHA會議報道的RELAX-AHF臨床試驗中全因死亡率和心血管死亡率均明顯降低，為AHF治療提供了新的希望，但2013ACCF/AHA心衰指南并未提及。

急性心衰可分為兩大類，即有肺淤血不伴休克者和伴有低血壓、低灌注或休克者。

第一類情況可應用：（1）靜注速尿；（2）如血氧飽和度＜90%、動脈血氧分壓（Pa02）＜60mmHg，可輸入高流量氧氣；（3）可應用低分子肝素以預防血栓栓塞；（4）如有肺水腫或呼吸＞20次/min，可應用無創性通氣，如氣道正壓通氣（CPAP），但如收縮壓＜85mmHg則不能應用；（5）如患者焦慮不安，可予靜注阿片類，但需監測呼吸；（6）如收縮壓＞110mmHg，可予靜滴硝酸酯類藥物；（7）如收縮壓＞110mmHg，且不伴重度瓣膜狹窄，可予靜脈滴注硝普鈉，急性心肌梗死時慎用；（8）強調不推薦應用正性肌力藥，除非患者血壓低于85mmHg。

第二類情況可應用：（1）如低血壓與房性或室性心律失常有關，可予電復律；（2）收縮壓＜85mmHg者，可予靜脈滴注正性肌力藥多巴酚丁胺；洋地黃并無治療急性心衰的指征，除非為心房顫動并發快速室率；2012年歐洲心臟病協會年會時專家們認為，目前的臨床醫師對于急性心衰，正性肌力藥應用過多，擴血管藥應用偏少；而國內還有醫師錯誤地將西地蘭作為首選藥物；（3）如應用正性肌力藥后，仍有重度低灌注，而病因又為可逆性，可短期應用機械循環支持以過渡至恢復；（4）如低灌注與β受體阻滯劑有關，可用左西孟坦或磷酸二酯酶抑制劑以逆轉β受體阻滯劑效應；（5）心源性休克患者可用升壓藥多巴胺或去甲腎上腺素；（6）病情迅速惡化者，可予短期機械循環支持。

　　三、舒張性心衰診斷的新認識

舒張性心衰又稱左心室射血分數（LVEF）正常的心衰。其診斷標準除了有心衰的癥狀、體征、LVEF正常（≥45%）以外，還強調了心臟結構的變化，即“左心腔大小正常；左心室肥厚、左心房擴大”。至于超聲心動圖有無左心室舒張功能異常的證據，目前并不強調。因為迄今為止，沒有一個超聲心動圖的參數足夠精確、重復性好、能獨立診斷舒張功能不全。另外，排除診斷也非常重要，即“超聲心動圖檢查需無心瓣膜疾病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病或限制型（浸潤性）心肌病等”。

目前最常見的誤區是——凡LVEF正常的心衰，都一律診斷為舒張性心衰。例如瓣膜反流性疾病，雖LVEF正常，但左心室早就明顯擴大，根本不屬于舒張性心衰。所以，排除心瓣膜疾病特別重要。

　　四、高血壓心力衰竭

積極控制高血壓可使高血壓心力衰竭的發生率降低55%，亦可降低病死率。高血壓合并左心室肥厚和心肌間質纖維化，是舒張性心衰最常見的病因。多見于老年女性、糖尿病患者，且患者常伴有冠狀動脈疾病或心房顫動。有關舒張性心衰的臨床試驗均為陰性。治療應著重控制血壓、心律和心律，以及應用利尿劑緩解癥狀。

高血壓合并收縮性心衰，降壓應避免使用α受體阻滯劑、莫索尼定以及負性肌力作用的鈣拮抗劑（地爾硫革，維拉帕米），但氨氯地平、非洛地平可以應用。

五、非藥物治療的進展

1．心臟再同步化治療：最近，美國、歐洲都更新了心臟再同步化治療的指南擴大了其適應癥，從NYHAⅢ、Ⅳ級擴展至Ⅱ級（MADIT-CRT、REVERSE和RAFT試驗均支持）。但對QRS波的要求則更為嚴格，須伴有左束支傳導阻滯，如不伴左束支傳導阻滯，則QRS時間應≥150ms。

2．左心室輔助裝置治療：左心室輔助裝置治療發展非常迅速。第一代系搏動性血流，第二代系持續性血流，第三代HVAD系持續性血流離心泵。左心室輔助裝置重量約250g，容量＞50ml，但每分流量可達10L，可直接置人左心室心包腔內。

左心室輔助裝置治療可使等待心臟移植患者的病死率降低10%-15%。左心室輔助裝置治療與心臟移植術中期預后相同。對進行性心衰患者，左心室輔助裝置治療可作為心臟移植前的橋梁。

六、未來，路在何方？

藥物治療雖可延緩、逆轉心肌重構，卻不能使心肌細胞再生。而心肌細胞死亡是心衰從“代償”向“失代償”轉折的關鍵因素，是心衰的根本原因。因而，要進一步改善心衰患者的預后，只能寄希望于干細胞治療。

2011年ACC會議發布的TheSTAR研究，為前瞻性、非隨機、開放試驗，191例患者接受骨髓衍生干細胞治療，200例作為對照。結果顯示治療組所有參數均有顯著改善（包括血液動力學、左心室功能、運動能力、心律失常、病死率）。近5年隨訪，治療組患者平均年病死率為0.75%，對照組則為3.68%。《自然》（Nature）雜志2012年報道鼠心肌成纖維細胞（占心臟細胞50%以上）可重編程成為心肌細胞。2012年干細胞治療獲得了諾貝爾獎。然而，要真正成熟地用于臨床，需積累循證醫學證據，列入指南則尚有待時日。

誠然，未來心肌細胞再生是方向？但把握今天更為重要！今天，這10余年來又積累了不少循證醫學的證據，為指南提供了新的評價、新的概念，也隨之改變了某些臨床實踐。所以今天臨床醫師面對的挑戰是如何真正遵循“指南指導下的醫學治療”。把握指南的新點、亮點，提高心衰的治療水平。