惠恩夫團隊發現T細胞能夠通過自我激活來對抗腫瘤

　　T細胞是我們身體中最重要的免疫細胞之一，它們既能防止感染，還能幫助對抗癌癥。在淋巴器官中，T細胞受到抗原呈遞細胞（APC）的訓練，刺激免疫反應。這個過程的關鍵部分是抗原呈遞細胞表面的蛋白質B7與T細胞上的受體CD28的結合。這種B7:CD28相互作用是T細胞免疫反應的主要驅動因素。一旦受到這種訓練，T細胞就會離開淋巴器官，在身體各處尋找并攻擊它們的目標（癌細胞或病原體）。

　　最近的一些研究表明，T細胞實際上可以產生自己的B7，或者從抗原呈遞細胞中獲取B7蛋白并將其隨身攜帶，但它們這樣做的確切原因尚不清楚。此外，研究人員也想搞清楚，這種同時配備了受體和配體的T細胞是否能夠實現自我激活。

　　2023年5月8日，加州大學圣地亞哥分校惠恩夫教授團隊（趙云龍博士為第一作者兼共同通訊作者）等在 Immunity 期刊發表了題為：cis-B7:CD28 interactions at invaginated synaptic membranes provide CD28 co-stimulation and promote CD8+ T cell function and anti-tumor immunity 的研究論文。

　　該研究發現，T細胞確實可以通過細胞膜內陷來使B7蛋白和CD28受體相互結合來實現自我激活，T細胞的這種特性可能會激發新的抗腫瘤療法。

　　B7配體（CD80和CD86）由抗原呈遞細胞（APC）表達，通過反式激活T細胞上的主要共刺激受體CD28。然而，在外周組織中，表達B7配體的抗原呈遞細胞（APC）相對較少。這也帶來了一個問題：CD28共刺激是否以及如何發生在外周組織中？

　　在這項最新研究中，研究團隊發現，CD8+T細胞顯示出B7配體，該配體在免疫突觸的細胞膜內陷中與CD28發生順式相互作用，這是由磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）和分選連接蛋白-9（SNX9）驅動的膜重塑的結果。cis-B7:CD28相互作用通過蛋白激酶Cθ（PKCθ）觸發CD28信號，促進CD8+T細胞的存活、遷移和細胞因子的產生。

　　研究團隊在小鼠腫瘤模型中進一步證實，T細胞內在的cis-B7:CD28相互作用的缺失，減弱了CD8+T細胞的細胞因子產生、細胞毒性、存活、遷移和抗腫瘤活性，減少了腫瘤內的T細胞數量，從而加速腫瘤生長。

　　因此，CD8+T細胞上的B7配體可以在外周組織中順式誘導細胞自主CD28共刺激，表明了順式信號轉導是促進T細胞功能的通用機制。

　　當T細胞離開淋巴器官進入腫瘤環境時，就像我們離開家去森林里徒步一樣，這時我們需要攜帶食物在旅途中維持生命，而T細胞也會帶著自己的信號來保證自己繼續前進。那么這也提出了一個令人興奮地問題：如果我們能夠給T細胞提供更多的信號，它們能走得多遠？

　　為T細胞補充能量可以通過在淋巴器官或腫瘤本身提供更多的B7來源來實現。研究團隊表示，另一個選擇是開發一種細胞療法——具有增強的自身信號轉導能力的工程T細胞，將它們直接輸送到癌癥患者體內。

　　研究團隊還建議，該系統還可以用作癌癥生物標志物，因為腫瘤中含有更多攜帶B7的T細胞的患者可能在對抗癌癥方面表現得更好。

　　這一發現對于紅斑狼瘡、多發性硬化癥等自身免疫性疾病的患者而言也有著重要意義，這意味著我們可以通過細胞內吞機制抑制劑來防止細胞膜向內折疊，從而阻斷B7:CD28相互作用，以減少過度活躍的T細胞功能，從而緩解自身免疫疾病。

　　惠恩夫教授

　　惠恩夫教授表示，人們通常認為細胞膜是平滑的，但實際上它看起來更像一條有很多海灣的海岸線。這項研究發現局部細胞膜曲率實際上是T細胞自身信號的一個豐富維度。這項研究也讓我們找到了一種方法，使T細胞能夠在它們的正常家園之外生存，并在腫瘤環境中生存，從而可以制定相應的臨床策略，通過增加或減少這種途徑來治療疾病（癌癥或自身免疫疾病）。