我國發現間充質干細胞免疫調節和疾病治療的重要機制

　　近日，國際學術期刊Cell Death & Differentiation在線發表了上海營養與健康研究院（暫名）時玉舫和王瑩研究團隊題為“Kynurenic acid, an IDO metabolite, controls TSG-6-mediated immunosuppression of human mesenchymal stem cells”的研究論文。該團隊利用人間充質干細胞治療小鼠肺損傷的模型，揭示了炎癥狀態下干細胞的吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）催化產生的色氨酸代謝產物犬尿酸（kynurenic acid）通過調控免疫抑制分子TSG-6的表達分泌，促進間充質干細胞的免疫調節功能，從而達到間充質干細胞治療炎癥紊亂性疾病。

　　 間充質干細胞是存在于人體幾乎所有組織中的一群多能干細胞。除了其自我更新及分化潛能外，間充質干細胞在炎癥環境下具有其獨特的免疫抑制功能，并且可定向遷移到炎癥組織損傷部位，因此間充質干細胞在免疫疾病的治療中具有十分廣闊的臨床應用前景。研究發現，IDO是人來源的間充質干細胞產生的最主要的免疫抑制分子，介導了間充質干細胞對T 細胞的調節作用。IDO是色氨酸-犬尿氨酸（kynurenine）代謝通路中的第一個限速酶，通過分解代謝色氨酸產生具有多種生物活性功能的代謝產物。這些代謝產物對免疫細胞的調節作用仍不是十分清楚，其是否參與間充質干細胞免疫抑制功能及相關作用機制也還未研究透徹，而這些對于間充質干細胞更好的應用于臨床治療至關重要。

　　 課題組利用急性肺損傷和腹膜炎等小鼠疾病模型，探討了IDO催化產生的色氨酸代謝產物介導間充質干細胞免疫調節功能的具體機制。前期研究發現，在間充質干細胞中抑制IDO的表達或酶活后，另一重要的免疫調節分子TSG-6的表達也受到影響。由此，研究人員提出假設，IDO下游代謝產物參與調控TSG-6介導的間充質干細胞的免疫抑制及治療免疫疾病的功能。該團隊研究發現，間充質干細胞表達IDO調控TSG-6的表達分泌，TSG-6又抑制固有免疫中中性粒細胞和巨噬細胞浸潤，因此推斷，間充質干細胞是通過IDO調控的TSG-6治療急性肺損傷和腹膜炎疾病模型中固有免疫細胞向炎癥部位的浸潤。進一步篩選色氨酸代謝產物發現其中的犬尿酸（kynurenic acid）參與了TSG-6的表達調控。kynurenic acid通過結合芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor），誘導其入核并結合到TSG-6的啟動子相關區域，從而促進TSG-6基因的轉錄。此項研究證明了色氨酸代謝對間充質干細胞免疫調節功能的重要作用，為間充質干細胞應用于臨床治療免疫疾病提供了新思路。

　　 該研究得到了國家自然科學基金委、國家科技部、蘇州市科技項目、中科院青年創新研究項目、上海市重點基礎研究項目、江蘇省科技部等的資助。