肝臟缺血再灌注(ischemia reperfusion，IR) 損傷是一個常見的臨床問題，它是在包括肝葉切除術和肝移植術在內的外科手術過程中引起肝臟損傷的重要原因, 它可導致10%的早期肝臟移植后肝功能衰竭，45%急慢性組織排異現象和器官損傷，極大阻礙了肝臟手術的應用和救治效果。長久以來，肝IR損傷缺乏有效的療法和用藥目標。但最近，武漢大學李紅良教授帶領的團隊通過轉錄組學、蛋白組學和代謝組學的綜合性分析，發現了肝IR損傷早期決定性觸發損傷因素是“花生四烯酸12-脂氧化酶（arachidonate 12-lipoxygenase， ALOX12）” -“12-羥基二十烷四烯酸（12-hydroxyeicosatetraenoic acid，12-HETE）” -“G蛋白偶聯受體31（GPR31）”這個信號軸，為近六十年來肝IR損傷領域的治療困境找到新的突破口。論文發表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。
李紅良教授（圖片來源：武漢大學官網）
李教授團隊發現，在缺血時，ALOX12在肝細胞中明顯上調，促進12-HETE積累，12-HETE繼而能直接結合GPR31，引發炎癥反應，加劇肝損傷。而在小鼠和豬的動物模型中，使用ALOX12的小分子抑制劑ML355抑制12-HETE生成，就能抑制IR誘導的肝功能障礙、炎癥和細胞死亡。
另外，研究者還建立了世界首例非人靈長類動物的肝臟IR模型，這個模型優異地再現了肝臟切除后的臨床肝功能障礙，并且讓研究者能長期且系統地檢測ML355在肝臟IR過程中對肝臟的保護作用，發現遏制12-HETE累積有效地減弱了該模型中肝IR的所有病理學特性。
這項研究提出了肝IR損傷的根本原因是在缺血階段代謝信號網的重組，并受ALOX12-12-HETE-GPR31信號軸的調控，同時，還提供了通過抑制12-HETE來預防和治療IR誘導的肝損傷這個極有潛力的治療策略，有望在將來為廣大需要接受肝臟手術的患者帶來極大的益處。