我國首個CART療法！復星凱特益基利侖賽注射液上市

　　復星凱特生物科技有限公司（FOSUN Kite）為上海復星醫藥集團與美國Kite Pharma（吉利德科學旗下公司）的合營企業，致力于腫瘤免疫細胞治療產品的研發和產業化規范化發展，造福中國患者。近日，該公司宣布，國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）已將其CAR-T細胞治療產品益基利侖賽注射液（擬定）的新藥上市申請（NDA）納入優先審評，用于治療二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL。

　　值得一提的是，FKC876是復星凱特在中國推進商業化的第一個CAR-T細胞治療產品，也是國家藥品監督管理局（NMPA）迄今為止正式受理上市申請的第一個CAR-T細胞治療產品。作為一種全新的腫瘤治療手段，FKC876能夠為中國接受了二線或以上系統性治療后復發或難治的大B細胞淋巴瘤患者帶來新生的希望和機會。

　　益基利侖賽注射液（擬定），代號FKC876，是復星凱特從Kite Pharma引進YESCARTA? (Axicabtagene Ciloleucel)技術、并獲授權在中國進行本地化生產的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產品。YESCARTA?已于2017年10月18日獲得美國FDA批準上市，治療復發難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL，是美國FDA批準的首款針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細胞藥物。2018年8月27日，YESCARTA成為歐洲第一批獲批上市應用的CAR-T細胞治療產品，用于治療復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）。

　　復星凱特CEO王立群博士表示：“我們非常高興益基利侖賽注射液作為中國第一個獲得上市申請受理的CAR-T細胞治療產品被納入了優先審評，感謝國家監管部門為鼓勵藥品創新而實行的優先審評審批制度，以及對益基利侖賽注射液創新治療手段和優勢的初步認可，希望通過國家藥品監督管理局在審評過程中的及時反饋和指導，益基利侖賽注射液能夠有機會盡早讓中國淋巴瘤患者獲益。”

　　CAR-T免疫細胞治療是通過基因工程修飾患者自體T細胞，以表達靶向腫瘤抗原的嵌合抗原受體分子，由激活的T細胞介導殺傷腫瘤細胞。FKC876靶向的是B細胞特異抗原CD19，其NDA上市申請是基于復星凱特在中國開展的一項單臂、開放性、多中心橋接臨床試驗（FKC876-2018-001），在難治性侵襲性NHL（大B細胞淋巴瘤）中國患者中評估了本品的安全性和療效。

　　Kite Pharma進行的ZUMA-1注冊臨床研究，主要評估YESCARTA? (Axicabtagene Ciloleucel)在101例復發/難治性大B細胞淋巴瘤成人患者中的療效和安全性，2017年12月公布的ZUMA-1研究1年隨訪結果顯示：最佳總緩解率為82%，完全緩解率達到了54%；2018年12月公布了2年隨訪結果：中位隨訪27.1個月，仍有39%的受試者持續緩解，其中37%的受試者持續完全緩解。2019年12月公布了3年隨訪結果：中位隨訪時間39.1月，總生存率為47%，中位生存時間達到25.8月。

　　淋巴瘤是起源于淋巴結和/或結外淋巴組織的一組異質性腫瘤，主要分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin 's Lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's Lymphoma，NHL）兩大類，后者更為多見。彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常見的一種非霍奇金淋巴瘤（NHL)，并且屬于臨床表現和預后等多方面具有很大異質性的惡性腫瘤，其發病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL)的31％～34％，在亞洲國家一般高于40％。我國2011年一項由24個中心聯合進行、共收集10002例病例樣本的分析報告指出，在中國，DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。有數據顯示，2018年中國新發NHL病人88090例。國外文獻報道，有20%-50%的DLBCL患者一線治療后被評估為難治或復發。

　　截止目前，在全球范圍內，僅有2款CAR-T細胞免疫治療產品獲批上市，一款是吉利德旗下Kite Phamra公司的YESCARTA?，另一款是諾華的KYMRIAH?，2個產品的靶點均為CD19。治療適應癥方面，KYMRIAH?主要用于治療兒童和年輕成人（2至25歲）的急性淋巴細胞白血病（ALL）及成年人復發/難治性大B細胞淋巴瘤（DLBCL包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、轉化型濾泡性淋巴瘤和原發縱隔B細胞淋巴瘤）。根據吉利德和諾華已發布的財務報告，在2019年度，YESCARTA?、KYMRIAH?全球銷售額分別為4.56億美元、2.78億美元。

　　CAR-T是目前腫瘤免疫治療的一個熱點，除了已上市的2款療法之外，還有多款CAR-T療法已經進入監管審查，包括：Kite Pharma公司的CD19 CAR-T細胞療法KTE-X19（治療套細胞淋巴瘤）、百時美施貴寶CD19 CAR-T細胞療法lisocabtagene maraleucel （liso-cel，JCAR017，治療大細胞淋巴瘤）。此外，還有一款靶向CD19的新型Fc優化免疫增強單抗tafasitamab進入監管審查，

　　值得一提的是，上述4款CD19 CAR-T療法均為自體CAR-T療法，均需針對每例患者單獨制備，制備流程均需分離患者T細胞，并在體外進行基因修飾使T細胞表達一種旨在靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR），之后將修飾后的T細胞回輸患者體內，尋找表達CD19的癌細胞，發揮治療作用。

　　而tafasitamab則是一種工業化生產的即用型單抗，隨取隨用。在療效方面，tafasitamab與Kymriah和Yescarta具有可比性。治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價數十萬美元，而tafasitamab可以控制的非常低。有分析師將tafasitamab比喻為“CAR-T細胞療法殺手”，該藥如果成功上市，勢必將對Kymriah和Yescarta帶來巨大的沖擊。