把合成DNA的目標設的遠大些？對人類基因下手怎樣

　　2015年7月，100位遺傳學家在紐約基因組中心匯聚一堂，圍繞酵母展開討論。包含1200萬堿基對的釀酒酵母基因，是目前為止科學家成功合成產生的最長基因組。Autodesk軟件公司Bio/Nano研究組的研究員安德魯·何塞爾(Andrew Hessel)獲邀在會議上發言。臺下觀眾問他接下來會是何種有機體被合成。“我們在從事世界上最復雜的遺傳工程。”何塞爾說，“為什么不把目標設的更遠大些？對人類基因下手。”

　　大膽的發言引起與會人員的討論。不久之后，何塞爾聯系到哈佛大學著名遺傳學家喬治·丘奇（George Church），試探他對所謂“人類基因組計劃2.0”的興趣。“在我看來這是顯而易見的，”何塞爾回憶道，“如果我們能夠讀取和分析人類基因組，那我們也應該能夠編寫它。”

　　一年后，何塞爾的愿景成真。2016年5月，多位科學家、律師和政府代表聚集在哈佛大學，商議“人類基因組編寫計劃”（HGP-Write），這一計劃旨在實現從化學成分合成人類的整個基因組，并讓它們在活細胞中獲得功能。此前科學家已經開展了規模宏大的“人類基因組計劃”（HGP），耗資30億美元的HGP計劃希望能夠測定人類染色體中所包含的核苷酸序列，繪制人類基因組圖譜，最終達到破譯遺傳密碼的目的。截止到2005年，人類基因組計劃的測序工作已經基本完成（92%）。此番新的HGP-Write計劃將在之前研究的基礎上展開。

　　丘奇是哈佛研討會的主要倡導人之一，丘奇實驗室正在進行大腸桿菌基因組450萬堿基對的合成工作。另一位倡導人是遺傳學家杰夫·伯克（Jef Boeke），他曾領導紐約大學團隊歷時七年成功合成釀酒酵母染色體。“我想我們都意識到我們兩人在這兩個基因組上已經做得足夠好了，我們應該向更大的目標進發。”丘奇說。

　　會后發表的科學論文正式提出研討會的建議：大力發展DNA合成技術，讓人工生產基因變得更容易、更快速和更便宜。目前，我們可以合成包含200個堿基對的短鏈DNA，但自然基因上的堿基對平均可達數千個。而且當下的基因合成手段也有過于低效和耗資高昂的缺點。在生物科學中，DNA合成是一切實驗的基礎。癌癥研究和疫苗開發都有賴于此。所以，盡管當前的手段笨重無比，但科學家們別無選擇。

　　人類基因組的30億堿基對被視為項目的終極目標，它像巨大的獎賞吸引研究者向前奮進。科學家預期投入十年時間以及10億美元的資金來完全合成一個活細胞的DNA。HGP-Write計劃的研究成果或將對現實世界帶來廣泛而真切的影響。不過在目前，合成生物學的技術進步仍是最要緊的事。值得一提的是，五月份的研討會也收到了一些冷淡回應。主辦方出于保密的考慮拒絕了新聞界參加，少數被邀請參加活動的科學家因此拒絕出席。

　　此外還有更大的問題：人工生產的基因組在倫理上引發的基因ZL問題。在CRISPR基因編輯技術問世之初，一些涉及基因優化和無親嬰兒的擔憂便隨之產生。美國國立衛生研究院院長弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）承認，“從DNA讀取到DNA編輯是一個自然的步幅”。不過他也提出警告，“任何對真實世界有影響的項目都需要從不同角度進行廣泛討論，最重要的是需要普通大眾的參與。”

　　實驗室之外的實際應用尚且遙不可及，甚至有可能人類基因組的合成在最后被證明根本不可行。在任何情況下，項目的成果都不會“像新生兒那樣令人興奮或感令人回味”，何塞爾說。“會后所談到的一些事情十分荒唐，讓人想要趕快結束這一場科技泡沫。”

　　HGP-Write的中心目標是改進合成技術，使編寫更長的遺傳物質鏈變得更容易。當前的技術使用軟件設計DNA鏈的布局，然后實驗室機器根據這些模版完成合成和裝配。這一笨重的過程限制研究人員只能制造短鏈DNA。何塞爾看到增強版軟件更精確設計基因組的潛力，以及利用酶來構建DNA的新手段所帶來的便利。“如果我們能夠實現這一點，在數小時內完成大型基因組的編寫將成為可能。”他說。

　　更小的動植物基因組的合成也可作為研究的附帶成果產生。其中一個主要的科學益處是用于藥物測試的活細胞系的產生。全基因組的合成也可幫助降低基因編輯的成本。相對于CRISPR的單獨編輯，生成一個完整的基因組允許一次性進行成千上萬的編輯。丘奇舉例提到基因組經過編輯可獲得多重病毒抗性的潛力。

　　以上只是HGP-Write的“副產品”。何塞爾認為：該計劃的真正目的是推動技術進步，并帶來更長遠的利益。“由于所有這些（合成）技術呈指數級增長，我們應該繼續推動改進，而不是滿足于當下。”丘奇說。未來20年，人類有可能將合成人類基因組的成本降低至10萬美元。十年前人們對這一操作的估價還高達120億美元。

　　在接下來的幾個月里，科學家將嘗試落實HGP-Write。當然具體情況還取決于資金。Autodesk公司已承諾出資25萬美元，而組織方希望能夠在2017年年底之前籌得1000萬美元。同時，他們還將擴大HGP-Write對話。“我希望它盡可能地開放和透明，”何塞爾說，“并保持對這種強大通用技術的興趣，如此使我們可以專注于生命機制本身。我們需要把它了解透徹。”