抑制MARK4有望成為改善心肌收縮和舒張力的方法

　　心力衰竭是一種嚴重威脅生命的疾病，特別是心肌梗死后心力衰竭大大增加患者死亡率。傳統改善心肌收縮力的藥物，諸如β腎上腺素能受體激動劑，磷酸二酯酶抑制劑等，盡管可以改善患者癥狀，但也增加患者遠期風險和死亡，因此迫切需要研發更加安全有效的藥物。

　　近日，劍橋大學心血管醫學李璇研究組（共同一作為余嫻和陳霄）在Nature上發表文章MARK4 controls ischaemic heart failure through microtubule detyrosination，采用了動物心梗疾病模型，同時結合了多種半體內和體外的方法， 包括電生理方法，生物化學方法和細胞生物學方法，來揭示心梗心衰病理機制。　

　　此項研究聚焦在心肌細胞中的一種骨架結構，被稱為微管的結構上。體內聚合的微管結構是由 α和 β微管蛋白二聚體聚合而成的。心梗后， 心肌細胞里微管結構上的α微管蛋白在微管蛋白羧肽酶Vasohibin 2 （VASH2）的作用下， 在其尾端發生了去酪氨酸修飾。去酪氨酸的微管結構可以更緊密的結合在心肌細胞的動力小單元上，即肌小節結構上，來限制收縮。

　　該研究組發現，在心梗后，微管結構上的微管蛋白羧肽酶VASH2 占位主要是由于微管結構上的微管結合蛋MAP4讓位導致的， 這樣便增加了微管蛋白羧肽酶VASH2 在微管上的接觸機會和其相應導致的微管去酪氨酸修飾。研究進一步發現，心梗之后， 微管結合蛋白MAP4在微管結合位點上的磷酸化會導致其在微管結構上的讓位和脫落，然后在細胞漿內形成多聚體，一種類似于tau蛋白在神經退行性病變里形成的聚合結構。微管蛋白親和力調節激酶4（MARK4），屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，是一種在進化過程中非常保守的蛋白。MARK4蛋白可以磷酸化微管結合蛋白類如tau，MAP2和MAP4。盡管已知MARK4在心臟中表達增加，但MARK4在心力衰竭中扮演的角色和發揮的作用仍然未知。

　　在這篇文章中，李璇課題組發現心肌梗死后MARK4在心肌表達增加，MARK4基因敲除的小鼠在心梗后從早期就可以觀察到心功能明顯改善，而且這種改善不是因為梗死面積，肌鈣蛋白水平和心室重構的減少而導致的。課題組證實心肌組織特異性敲除MARK4同樣顯著改善心肌梗死后的心功能。在體外分離得到心梗后的心肌細胞后，課題組記錄了心肌細胞在電刺激下的收縮力，收縮速度和舒張速度，結果提示心梗后小鼠心肌細胞收縮力明顯下降，收縮速度和舒張速度迅速減低。但是在MARK4基因敲除的小鼠里，上述指標顯著改善。實驗進一步證實， MARK4基因敲除的小鼠在心梗后， 在原代心肌細胞中MAP4在微管結合位點不會被磷酸化，從而讓其可以繼續在微管上保持占位。MAP4在微管上的持續占位會讓微管蛋白羧肽酶VASH2沒有機會來接觸微管將其去酪氨酸化而導致肌小節的收縮僵化， 因而MARK4基因敲除的小鼠在心梗后展示了接近于健康心肌細胞一樣依舊強大的心肌收縮能力。

　　該研究詳細地揭示了MARK4缺失在心梗心衰后改善心肌功能的機制， 表明抑制MARK4有望成為新一代改善心肌收縮和舒張力的治療手段。