抗腫瘤免疫療法中的個體化醫療

　　cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)的阻斷型抗體ipilimumab能夠在一部分黑色素瘤患者中引起免疫反應，從而達到一致腫瘤生長的效果。然而，作為一類有效地免疫誘導藥物，目前臨床上還沒有指示這一藥物治療效果的人體生物標志。最近法國Gustave-Roussy癌癥研究所Laurence Zitvogel課題組等在《cell research》雜志在線發表了他們對ipilimumab免疫療法中相關分子標記的研究。

　　CTLA-4是T細胞表面的一類負向調節分子，阻斷CTLA-4的信號后，理論上T細胞受到的負向調控信號會大幅減弱，免疫效應會進而增強。T細胞激活后會表達大量效應性的細胞因子，比如IL-2，IFN-γ等。

　　首先，作者檢測了IL-2R在ipilimumab治療過程中的影響。結果顯示：當使用抗體阻斷IL-2，IL-15（兩者均與IL-2Rβγ受體結合），或直接阻斷受體IL-2Rα與IL-2Rβ時，ipilimumab對免疫治療的效果就被抑制了。之后，作者發現當使用soluble CD122（一類與IL-2競爭性結合IL-2Rβ的蛋白）聯合ipilimumab用藥時，患癌小鼠的各項抗腫瘤生理指標（包括效應T細胞比例，IFN-γ分泌濃度，腫瘤體積等）均發生了明顯下降。以上結果說明IL-2R的缺失會抑制ipilimumab的處理帶來的免疫反應的強化。

　　之后，作者通過人為注射重組IL-2，發現IL-2可以增強ipilimumab的抗癌效果。進一步研究發現，在生理條件下，ipilimumab對CTLA-4的抑制可以間接促進IL-2的釋放，同時在藥物刺激下腫瘤部位會富集大量CD4+Lag3+的效應T細胞。作者認為IL-2可能是由這部分CD4+Lag3+T細胞釋放的。在比較了CD4+Lag3+T細胞與其它亞群T細胞在接受CTLA-4的刺激后IL-2的表達水平。結果顯示，CD4+Lag3+T細胞在刺激后IL-2的表達量（約15被）遠高于其它類群的細胞，同時細胞FoxP3表達量明顯下調。以上結果說明CD4+Lag3+T細胞是ipilimumab治療后的主要效應T細胞。

　　CD25是另一類可以與IL-2R結合抑制IL-2信號傳遞的分子。作者發現轉移性黑色素瘤的患者在接受ipilimumab與rIL-2治療后的血清中CD25的表達水平會有明顯升高。作者人為地向模型小鼠注射sCD25, 結果顯示sCD25的人為提高會導致小鼠體內Treg的增多。其他一些證據也顯示CD25會抑制ipilimumab的引起的免疫激活效果。

　　最后，作者分析了患者中sCD25的水平與其壽命的相關性。結果顯示，sCD25水平高的患者其壽命要短于相對較低的患者。因此，他們認為sCD25可以作為一類ipilimumab針對性的生物標志來判斷ipilimumab是否對某一患者的治療是否有效。