抗腫瘤藥物不起效，生酮飲食試一下

　　PI3K是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，其突變與許多腫瘤相關。近年來開發了許多PI3K抑制劑，目前已有20多種PI3K抑制劑進入臨床試驗階段，但效果不太理想，很多研究不得不被中止。

　　7月4日發表在Nature的一項研究中，科學家們對于為什么PI3K抑制劑抗癌效果不理想提供了可能的解釋。他們確定了一種可能會增強PI3K抑制劑的腫瘤殺傷潛力的策略。這個策略，真的是出乎意料。

　　為什么PI3K抑制劑抗癌效果不好？

　　部分服用PI3K抑制劑的患者會出現血糖升高或高血糖。這通常是暫時的，因為胰腺可以通過產生更多胰島素來調節。但是有一些患者的血糖沒有辦法恢復到正常水平，他們不得不停止服用這些藥物。

　　原則上，如果阻斷了PI3K通路，就會抑制癌細胞生長，我們可以觀察到腫瘤對藥物的響應。事實上，試驗結果常常事與愿違。

　　在這項紐約長老會哥倫比亞與康奈爾大學醫院的研究人員對小鼠進行的研究中，主要作者Hopkins博士與其他共同作者一起證明，用PI3K抑制劑Buparlisib治療時，胰島素水平升高可以重新激活胰腺腫瘤小鼠的PI3K通路。反過來，PI3K通路被重新激活藥物也就相對無效了。

　　讓藥物失效的正是反饋性升高的胰島素水平。

　　這一觀察結果促使研究人員開始從內分泌的角度尋找解決方法。如果找到一個對血糖和胰島素水平雙管齊下的方法，那么是不是藥物就能起作用呢？

　　這里又要祭出我們的“神藥”二甲雙胍了，還有一個黑科技就是最近在健（jian）身（fei）界很火的生酮飲食（一種高脂、低碳水化合物和適當蛋白質的飲食，模擬人體饑餓的狀態）。

　　二甲雙胍和生酮飲食，誰更勝一籌？

　　研究人員在使用PI3K抑制劑的同時，還加入了二甲雙胍或鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑或生酮飲食治療小鼠。

　　二甲雙胍我們都很熟悉，它可以增加胰島素敏感性，但不會影響葡萄糖或胰島素峰值以及促腫瘤生長的細胞信號。 SGLT2抑制劑可阻止腎臟對葡萄糖的重吸收，從而減少葡萄糖和胰島素峰值，增加癌細胞對PI3K抑制劑的響應和抑制腫瘤生長信號。

　　神奇的是，三者里面生酮飲食在減少葡萄糖和胰島素峰值以及下調腫瘤生長信號方面做得最好。

　　Hopkins博士說：“生酮飲食結果是最完美的方法。”它減少了糖原儲備，因此小鼠無法釋放葡萄糖來應對PI3K抑制作用。這表明，如果能阻止葡萄糖峰值和隨后的胰島素反饋，藥物便可以有效地控制腫瘤生長。

　　“這項研究代表了一種真正的創新腫瘤治療方法。在過去幾十年來，我們一直試圖改變人體新陳代謝以增加癌細胞對化學療法或靶向藥物的敏感性。事實上，這種藥物抵抗作用是由藥物本身帶來的，這完全出乎我們意料。” 共同作者Siddhartha Mukherjee博士說。

　　注意

　　Hopkins博士警告說：“單獨的生酮飲食不一定有助于控制癌癥的發展，在某些情況下甚至可能有害。事實上，當科學家在幾種癌癥小鼠中不使用PI3K抑制劑研究生酮飲食時，生酮飲食對腫瘤幾乎沒有影響，反而導致一些白血病生長得更快。”

　　研究人員接下來將研究FDA批準的靜脈注射PI3K抑制劑與營養學家特別制備的生酮飲食相結合是否安全，以及能否改善乳腺癌、子宮內膜癌、白血病或淋巴瘤患者的預后。