摧毀腫瘤的RNA“凝膠炸彈”

　　生物通報道：在對抗癌癥的斗爭中，醫生們拋出了手術、化療和其他藥物的組合拳，以擊退癌癥這個無情的敵人。現在，科學家們向臨床醫生的工具箱中又添加了一記重拳。

　　一種新靶向療法——使用納米顆粒，讓喬治亞理工學院的研究人員能夠在小鼠體內試驗中清除卵巢腫瘤。本研究首席研究員John McDonald博士說：“我們看到的戲劇性效果是，當納米水凝膠治療與現有化療聯合使用時，腫瘤大幅減少或完全消除。”

　　這個納米水凝膠是一個微小的凝膠顆粒，用有效載荷的RNA鏈“打磨”惡性細胞。RNA進入細胞，在那里它拆掉出錯的蛋白質，這種蛋白參與了許多形式的癌癥。

　　在小鼠試驗中，這種療法抑制了卵巢癌的生長，并打破了對化療的耐藥性。這可讓一種常見的化療藥物順鉑，以非常相似的速度和方式，大大減少或消除大腫瘤。結果，用siRNA聯合順鉑治療的小鼠，獲得了可喜的療效。

　　McDonald和佐治亞理工學院研究人員Minati Satpathy、Roman Mezencev開發的治療性短干擾RNA（siRNA），可阻礙一種細胞結構——稱為表皮生長因子受體（EGFR）——的過量生產。EGFR的過量產生與侵襲性癌癥有關。

　　來自佐治亞理工學院生物科學學院的研究人員在2016年11月7日的《Scientific Reports》發表了他們的研究成果。這種新的治療方法還沒有在人類身上進行過測試，在初步人類試驗之前，還需要科學研究和法律來證明結果的一致性和有效性。

　　目前在體內的成功強化了一種想法：在RNA水平上敲除表皮生長因子受體，可能是探索抗擊癌癥的一個有價值的目標。相同的、獲得ZL的納米水凝膠——塞滿了其他類型的治療性RNA，目前正在測試用于其他類型癌癥的治療。

　　幫手變身殺手

　　EGFRs是存在于上皮細胞中的受體，它排列在全身的器官：肺、口腔、咽喉、腸道內等。在女性中，它也排列在生殖器官中：卵巢、子宮和子宮頸。它們是長的蛋白質，可穿過細胞膜，連接細胞的內部與外部。它們看起來像彎彎曲曲的蟲子，有小嘴伸在外面，可攝取信使蛋白。

　　在一個健康的細胞中，這些信使分子可造成EGFRs觸發一系列的生化反應，這會導致參與多種細胞功能的基因被激活。在癌細胞中，存在的EGFRs的數量急劇增加。McDonald說：“在許多癌癥中，EGFR是過度表達的。問題是，由于這種過度表達，許多細胞功能——包括細胞的復制和對某些化療藥物的耐藥性，大大提高。”細胞的功能紊亂，代謝的糖太多，分裂的太多，并對化療產生耐藥性。癌癥生長為一個腫瘤，并可能在身體內傳播。

　　在活檢中發現的過多EGFR，通常是腫瘤侵襲性和患者預后差的一個標志。McDonald說：“在百分之70的卵巢癌患者中，EGFR在非常高的水平上是過度表達的。”

　　細胞自殺：細胞凋亡

　　EGFR的過度表達也使得癌細胞通過阻撓一種天然防御機制，而對化療產生耐藥性。

　　McDonald說：“用鉑為基礎的化療，來治療卵巢癌，會引起DNA損傷，這會開啟細胞凋亡。”細胞凋亡是細胞自殺。當細胞不能修復DNA損傷時，它們被編程為殺死自己，以不讓受損的細胞擴散。

　　用來治療卵巢癌的主要化療藥物，通過誘導癌細胞觸發自殺程序而發揮作用，但是有太多的表皮生長因子受體起阻礙作用。McDonald說：“EGFR過度表達會阻礙細胞凋亡；它們不會死亡。通過敲除EGFR，我們可以使細胞對藥物產生過敏反應。細胞凋亡被重新激活。”

　　現有的EGFR靶向藥物被稱為酪氨酸激酶抑制劑，可破壞一個EGFR的功能，但它們治療卵巢癌的療效一直是有限的。McDonald說：“多年來，臨床醫生已經嘗試使用EGFR抑制劑來治療卵巢癌，他們發現，只有大約20%的患者對它產生反應。顯然，這些藥物抑制的特定EGFR功能，對卵巢癌是不重要的。”

　　引導性“指節銅環”

　　由佐治亞理工學院研究人員設計的短干擾（si）RNA，可攻擊癌癥，并更接近于它的根部。

　　為了制造EGFR蛋白質，RNA必須將其從DNA上轉移。研究人員的siRNA可結合細胞的RNA并停止它的工作。

　　McDonald說：“我們在RNA水平上敲除了EGFR。由于EGFR是多功能的，我們還不完全清楚哪些故障有助于卵巢癌的生長。通過完全破壞其在卵巢癌細胞內的生產，所有的EGFR功能都被阻斷了。”

　　將siRNA傳遞到癌細胞的納米水凝膠，是一種常見的膠體球，包含有緊湊的有機分子和大約百分之98的水分。另一個分子被添加到水凝膠的表面作為指導。它使膠體球粘附在癌細胞上，就像粘性的集束炸彈。

　　癌組織也可能有助于水凝膠瞄準它。McDonald說：“當你進入一個腫瘤，里面有很多的血管，許多都被打斷。這可能有助于納米顆粒被動地困在腫瘤組織周圍。”

　　在體內試驗中，siRNA中含有熒光標記，可讓研究人員觀察到成功包圍癌細胞的納米粒子。

　　偶然的勝利

　　McDonald說：“我們最初選擇靶定EGFR基因，是因為其活動是容易測量的，我們想用它只是作為一個指標，標明我們納米粒子的siRNA遞送系統是否起作用。EGFR的敲除使細胞對標準化療如此敏感，這有點令人驚訝。”

　　一開始，他的研究小組觀察了腫瘤對化療的反應如何。然后，他們將其與納米粒子治療結合起來。McDonald說：“當我們單獨進行化療時，反應比較溫和，但與納米粒子聯合使用時，腫瘤要么顯著減少，要么完全消失了。”

　　但他保持謹慎：“還需要進一步的研究來探討，是否這種治療能完全摧毀腫瘤細胞在腫瘤中的每一個痕跡，或是否未來有復發的可能。”

　　如果研究人員將來的研究進一步證明是一致的，與其他治療性RNAs結合的納米水凝膠，就可能代表著一系列癌癥療法的一個顯著進步。