新發現！小鼠中Ras突變型癌癥對ATP酶抑制作用明顯

美國加州大學舊金山分校Marco Jost、Bhairavi Tolani等研究人員合作發現，在小鼠中Ras突變型癌癥對V型ATP酶的小分子抑制作用敏感。相關論文于2022年7月25日在線發表在《自然—生物技術》雜志上。

作為直接抑制的替代方法，研究人員篩選了Ras突變體細胞的敏感性，發現249C是一種Ras突變體選擇性細胞毒劑，對各種Ras突變體癌癥具有納摩爾效力。249C以納摩爾的親和力與空泡（V）-ATP酶結合并抑制其活性，防止溶酶體酸化并抑制自噬和巨噬途徑，而這正是幾種Ras驅動的癌癥賴以生存的原因。出乎意料的是，249C的效力隨Ras驅動突變的身份而變化，在體外和體內對KRAS G13D和G12V的效力最高，突出了突變體對大吞噬作用和溶酶體pH的特異性依賴。

事實上，249C在KRAS驅動的肺癌和結腸癌的小鼠異種移植中有力地抑制了腫瘤的生長而沒有不良的副作用。對具有不同KRAS突變的同源性SW48異種移植的比較證實，KRAS G13D/+（其次是G12V/+）突變對249C治療特別敏感。這些數據確立了在特定KRAS突變（如KRAS G13D和G12V）驅動的癌癥中靶向V-ATP酶的概念證明。

據了解，Ras家族蛋白的突變涉及到33%的人類癌癥，但對Ras突變體的直接藥理抑制仍然具有挑戰性。