新型小鼠模型有助于加速開發HIV治療方法

　　普通小鼠不能感染HIV，而且以前的HIV小鼠模型使用了攜帶人類干細胞或CD4 T細胞的小鼠，其中人CD4 T細胞是一種可以感染HIV的免疫細胞。但這些模型往往效用有限，因為人類細胞很快就會將小鼠宿主的組織視為“外來的”，并進行攻擊，使小鼠患上重病。

　　在一項新的研究中，美國研究人員開發出一種獨特的臨床前小鼠模型。為了避免小鼠組織遭受攻擊，該模型攜帶的人類CD4 T細胞的一個亞群基本上排除了會攻擊小鼠組織的細胞。他們發現這種小鼠模型可以有效地模擬長期HIV感染的動態，包括這種病毒對實驗性療法的反應。相關研究結果近期發表在Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標題為“A participant-derived xenograft model of HIV enables long-term evaluation of autologous immunotherapies”。

　　這些作者預計這將成為研究HIV感染的基礎科學和加快開發更好療法的一個有價值的和廣泛使用的工具。這種新小鼠模型是開發和測試針對HIV感染的細胞療法的廣泛努力的一部分。細胞療法，如那些使用患者自己的工程化T細胞的療法，在癌癥治療中越來越常見，并取得了一些顯著的效果。許多研究人員希望類似的策略能夠對HIV起作用，并且有可能是治愈性的。但由于缺乏良好的小鼠模型，阻礙了這種療法的開發。

　　這些作者在這項研究中發現，先前在小鼠模型中發現的細胞攻擊宿主問題主要是由于所謂的 “幼稚（na?ve）”CD4細胞造成的。這些是尚未接觸到靶標的人CD4細胞，顯然包括一個能夠攻擊多種小鼠蛋白質的細胞群體。當他們排除了幼稚CD4細胞，而只使用在血液中循環的人類“記憶”CD4細胞時，這些記憶CD4細胞在小鼠體內無限期地存活，而不會對它們的宿主造成重大損害。

　　這些作者觀察到，這些人類記憶CD4細胞也可以被HIV感染和殺死，也可被標準的抗HIV藥物保護，基本上與人體中的方式相同。因此，他們發現，這些小鼠---他們稱之為參與者衍生的異種移植（participant-derived xenograft, PDX）小鼠---可以作為研究長期HIV感染的一個可行模型。這個術語類似于用于研究癌癥療法的“患者來源的異種移植（patient-derived xenograft, PDX）”模型。

　　最后，這些作者用這種新小鼠模型研究了一種前瞻性的基于T細胞的新療法，與現在正在測試的針對癌癥的CAR-T細胞療法非常相似。他們將來自人類捐贈者的記憶CD4 T細胞植入小鼠體內，以允許HIV感染，然后在感染建立后，將另一種人類T細胞（CD8 T細胞，也稱為殺傷性T細胞）注射到這些小鼠體內。

　　圖片來自Pixabay/CC0 Public Domain。

　　這些殺傷性T細胞與記憶CD4 T細胞一起來自同一個人類供體，能夠識別HIV上的脆弱結構，因此它們在小鼠體內發現這種病毒時就會對它進行攻擊。為了提高殺傷性T細胞的有效性，這些作者用一種叫做IL-15的T細胞刺激蛋白對它們進行刺激。

　　這種治療方法有力地抑制了小鼠體內的HIV。盡管正如在人類病例中經常看到的那樣，這種病毒經過進化后最終逃避殺傷性T細胞的識別，但是這種小鼠模型的易用性使得這些作者能夠詳細監測和研究這些長期感染和病毒逃避動態。此外，這種小鼠模型有助于加速開發能夠克服這種病毒逃逸問題的T細胞療法。