新型抗原識別基元助力提高細胞療法安全性

　　7月3日，深圳灣實驗室蔡羽軒團隊和合作者在《美國化學會志》發表最新研究成果。合作團隊成功篩選獲得了一種對腫瘤相關抗原TROP2具有高親和力且特異性識別能力的多環肽配體。

　　近年來，嵌合抗原受體T細胞療法（CAR T療法）在部分血液腫瘤治療中取得了顯著突破，但在實體瘤治療領域的應用明顯滯后，受到一系列安全性問題的制約。首先，許多實體瘤相關抗原并非腫瘤特異性，而是在正常組織中也有低水平表達，因此CAR T細胞可能會攻擊這些低抗原表達的正常組織。其次，CAR T細胞激活后會釋放大量細胞因子，進一步激活其他免疫細胞，導致血液中細胞因子水平急劇升高，患者會出現發熱、低血壓、多器官功能異常等嚴重副作用，甚至可能危及生命。

　　因此，如何提升CAR T細胞精準識別腫瘤與正常組織差異的能力，同時降低其激活過程中炎癥因子的釋放量，成為CAR T療法進一步發展亟待解決的關鍵課題。

　　在該研究中，科研人員以該多環肽為基礎，構建了靶向TROP2的CAR T 細胞，并開展了一系列體外與體內功能驗證實驗。在體外實驗階段，以多環肽作為抗原識別基元的CAR T細胞，針對TROP2高表達的腫瘤細胞，展現出與傳統單鏈抗體CAR T細胞相媲美的強大殺傷能力。然而，在TROP2低表達的非腫瘤細胞模型中，傳統單鏈抗體CAR T細胞尚存一定殺傷活性，而多環肽CAR T細胞則幾乎沒有殺傷效應，與傳統 CAR T細胞相比，多環肽 CAR T細胞在非腫瘤組織中的脫靶毒性顯著降低，有望解決CAR T療法存在的安全隱患問題。

　　此外，研究人員還發現，多環肽CAR T細胞在與抗原高表達細胞共孵育后，分泌的促炎性細胞因子水平顯著低于傳統單鏈抗體 CAR T細胞，表明多環肽CAR T細胞更為溫和的激活反應可能有助于降低細胞因子風暴的發生風險。在后續的小鼠模型體內藥效實驗中，多環肽CAR T細胞亦展現出良好的抗腫瘤活性，能有效清除TROP2陽性腫瘤細胞，驗證了其在顯著提高CAR-T療法安全性的同時，仍能維持優異的抗腫瘤療效。

　　未來，研究團隊將系統性布局多環肽作為CAR T抗原識別基元的普適性研究，從多元化維度評估其在其他實體瘤抗原上的治療潛能，并深入精準探析其相較傳統CAR T在細胞表型、活化通路、細胞因子分泌譜等方面的分子機制差異，開發更高安全性與精準性的靶向治療技術為目標，為攻克臨床實體瘤難題貢獻創新性解決方案，驅動腫瘤免疫治療邁向新高度。