新型抗生素狙擊耐藥性

Arylomycin一類的天然產物經化學優化后，能夠成為對多重耐藥革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌）感染具有強效、廣譜抗菌活性的化合物。近日發表在《自然》上的這項體外實驗和小鼠實驗的最新研究成果，有望讓這類化合物成為一種全新的必需藥物，用來對抗全球健康所面臨的一大嚴重威脅。

多重耐藥菌日益增多，而ESKAPE致病菌會造成難以醫治的多重耐藥菌感染，因此風險也最為嚴重；ESKAPE中又以革蘭氏陰性菌（例如大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌）的威脅尤甚——其雙層外膜讓很多抗生素都無法接近作用靶點。雖然研究人員作出了大量努力，但50多年來，仍無對革蘭氏陰性菌具有抗菌活性的新型抗生素問世。

Arylomycin是一類能抑制I型信號肽酶（SPase）的大環脂肽類物質，而I型信號肽酶是能分解蛋白和多肽的一種關鍵的膜結合酶。在革蘭氏陰性菌中，SPase的活性位點位于細菌胞膜和細菌外膜之間。研究人員曾認為Arylomycin無法到達這一活性位點，理由是Arylomycin無法穿透細菌外膜。

美國加利福尼亞州基因泰克公司的Christopher Heise及同事在尋找靶點親和力更好、外膜穿透力更強的Arylomycin類衍生物的過程中，發現了一種名為G0775的Arylomycin類合成衍生物，對ESKAPE致病菌具有強大的體外抗菌活性，并能通過一種非典型機制穿透細菌外膜。

研究人員發現，對幾乎全部已知抗生素耐藥的超強多重耐藥菌對G0775仍具有敏感性，且耐藥性的發生率也較低。G0775對革蘭氏陰性致病菌的抗菌功效在多個感染小鼠模型中得到了證實。