新研究促進兒童癌癥的預防與治療

　　本期為大家帶來的是兒童癌癥的發病機制以及療法相關領域的最新進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. Science：揭示兒童神經母細胞瘤惡化和消退的分子機制

　　DOI: 10.1126/science.aat6768

　　周圍神經系統腫瘤（peripheral nervous system tumors）是一種最常見的兒童腫瘤類型，雖然其中一些腫瘤會在沒有治療的情況下自行消失，比如神經母細胞瘤，但其它腫瘤即使經過強化治療也會繼續生長。近日，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來自德國科隆大學等機構的科學家們通過研究揭開了不同腫瘤亞型和其預后背后的特殊遺傳因子，相關研究結果或能幫助臨床醫生準確預測患者疾病的臨床進展過程，并對患者采取合適的療法進行治療。

　　研究者Johannes Schulte博士表示，本文研究結果或能提供一種新方法來對不同的神經母細胞瘤表型進行分類，同時還能幫助我們成功解析神經母細胞瘤細胞的遺傳代碼；文章中，研究人員鑒別出了RAS和p53癌癥信號轉導通路的突變，這兩種通路發生改變與患者不良預后直接相關；此外，研究者還發現，有些攜帶突變的患者還會發生腫瘤的自行消退，只有將這些癌癥信號轉導通路的遺傳數據與負責維持端粒長度機制的信息相結合，研究人員才能夠深入理解產生不同神經母細胞瘤亞型的機制，同時也有望幫助開發改善患者治療的精準化療法。

　　端粒在人類細胞中扮演著分子時鐘的角色，在大多數細胞中，端粒都會隨著細胞分裂的次數而縮短，一旦達到臨界長度，細胞就會收到停止分裂的信號，從而導致細胞生長停止或細胞死亡發生；然而，干細胞或大部分癌細胞都擁有端粒維護機制，其能確保端粒長度保持在臨界長度以上，從而有效地讓細胞長生不老。

　　研究人員發現，如果這些端粒維持機制存在的話，神經母細胞瘤就會展現出惡性生長的趨勢，而且上述癌癥信號通路發生額外突變的患者，往往預后表現較差；考慮到當前療法并不能有效治療大部分癌癥患者，因此研究人員希望能夠開發出一種新型的個體化療法來對患者進行治療。有意思的是，在那些不存在端粒維護機制的患者機體中，癌癥信號通路的突變往往對患者的預后并沒有影響，很多患者甚至不經過治療都會出現腫瘤的自發消退，而另一些人的治療效果則非常好，而且減少治療方案的副作用或許就會變得可行。

　　最后研究者Schulte表示，本文研究結果表明，端粒維護機制的激活或許在惡性腫瘤的發生上扮演著關鍵角色，本文研究結果或為后期科學家們開發新型個體化療法提供新的思路，未來研究者所開發的新型療法有望阻斷癌癥的信號通路以及端粒維護機制。

　　2. Science：兒童骨癌在被確診前就可能已潛伏多年

　　doi:10.1126/science.aam8419.

　　尤文氏肉瘤（Ewing sarcoma）是一種罕見的癌癥，主要發生在年輕青少年的骨骼或軟組織中，并且是兒童和年輕人中第二種經常被確診的骨癌。它的治療方法包括化療、放療和盡可能移除受影響的骨骼部位的外科手術。然而，在過去的40年里，這些嚴厲的治療方案幾乎沒有改變，而且大約三分之一的患者治療失敗了。

　　癌癥是一種遺傳性疾病，而且在尤文氏肉瘤中，兩個特定的基因---EWSR1和ETS--融合在一起。為了解導致這種情況的遺傳事件，在一項新的研究中，來自加拿大、美國、英國、日本和德國的研究人員對124種腫瘤樣品的基因組進行了測序和分析。他們在尤文氏肉瘤和其他兒童癌癥中發現了大規模的基因重排，而且這些重排可能需要數年的時間才能在骨骼或軟組織中形成。這些研究結果將有助于解開兒童癌癥形成的原因，并為在未來找到診斷和治療這些癌癥的方法奠定基礎。他們還發現在近一半的病例（42%）中，當DNA完全自我重排形成這種復雜的DNA環時，這種主要的基因融合就發生了。相關研究結果發表在2018年8月31日的Science期刊上，論文標題為“Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors”。

　　癌癥越早被確診，它就越容易治療，但是在此之前，人們一直認為尤文氏肉瘤的生長速度是非常快的。令人吃驚的是，在這項新的研究中，這些研究人員發現這些導致尤文氏肉瘤的復雜DNA重排在腫瘤被確診出的幾年前就已發生。這就為找到更早地篩選和治療這些癌癥提供了可能。

　　這些研究人員還發現，具有這些復雜基因重排的尤文氏肉瘤要比那些具有簡單基因融合的尤文氏肉瘤更具侵襲性，并且任何腫瘤復發都需要不同的治療方法。了解這一點可能幫助臨床醫生為每位患者提供最佳的治療方案。

　　3. Plos One：干細胞療法可以治療兒童腦癌

　　DOI: 10.1371/journal.pone.0198596

　　最近一系列突破性的進展可能會為治療常見兒童腦癌提供更有效的方法。來自北卡羅來納大學Lineberger綜合癌癥中心和UNC Eshelman藥學院的科學家們對此報告了早期研究的結果，這些研究表明，從皮膚細胞誘導而來的干細胞可以追蹤并釋放藥物破壞手術后隱藏的成神經管細胞瘤細胞。

　　此前，來自UNC的Shawn Hingtgen博士等人的臨床前研究表明，他們可以將皮膚細胞轉化為干細胞，而這種干細胞可以釋放藥物殺傷惡性腦腫瘤膠質母細胞瘤。在他們發表于《Plos One》雜志上的新研究中，這一方法又被證明對于殺傷成神經管細胞瘤并延長壽命具有顯著效果。該研究是開展臨床試驗的必要步驟，并將確定該方法是否適用于兒童相關癌癥的治療。Hingtgen說，這種方法在幫助更多兒童成神經管細胞瘤患者的同時有望降低治療的副作用。

　　“成神經管細胞瘤患兒接受化療和放療后會對正在發育中的大腦產生很大毒性，”UNC Eshelman藥學院副教授，UNC醫學院神經外科助理教授Hingtgen說道：“如果我們能夠使用這種策略來消除或減少患者接受的化學療法或放射治療的劑量，那么可能會為提高生活質量帶來好處。”

　　在這項研究中，研究人員將皮膚細胞重新編程為干細胞，然后對它們進行基因改造。當改造后的細胞暴露于另一種被稱為“前藥”的藥物時，會對其他細胞產生毒性。實驗結果表明，將攜帶藥物的干細胞植入術后大腦中，能夠使腫瘤的大小減少15倍，并使小鼠的中位生存期延長了133％。

　　4. Science：重大突破！首次發現兒童腎癌和成年人腎癌的不同發育起源

　　doi:10.1126/science.aat1699.

　　腎癌是英國第七大常見的癌癥，2015年有12500例新病例，其中主要是成年腎細胞癌患者。腎癌的治療方法包括手術切除、化療和放療。

　　最為常見的兒童腎癌是維爾姆斯腫瘤（Wilms' tumour），英國每年診斷出約80名患有維爾姆斯腫瘤的兒童患者。維爾姆斯腫瘤主要影響5歲以下的兒童，雖然對這種兒童腎癌的治療通常是成功的，但化療可能對兒童產生嚴重的長期影響。

　　在一項旨在理解這兩種最常見腎癌類型的大型研究中，來自英國威康基金會桑格研究所、劍橋大學紐卡斯爾大學和倫敦皇家自由醫院等機構的研究人員研究了來自健康組織和癌組織的7.2萬多個腎細胞。他們將維爾姆斯腫瘤細胞和腎細胞癌細胞與來自不同發育階段和年齡（胎兒、兒童、青少年和成年人）的正常腎細胞進行比較。相關研究結果發表在2018年8月10日的Science期刊上，論文標題為“Single-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors”。

　　通過使用一種稱為單細胞RNA測序的強大技術，這些研究人員首次能夠找出這些維爾姆斯腫瘤細胞和腎細胞癌細胞的精確身份。他們鑒定出了每個細胞中確切的基因活性，并發現兒童患者的維爾姆斯腫瘤細胞具有與一種特定的處于正常發育中的腎細胞相同的特征，這表明這些腎細胞未能在子宮內正常地發育。這一發現可能導致人們開發出一種治療兒童腎癌的全新模式：操縱癌細胞的發育狀態，而不是試圖通過化療殺死它們。

　　這些研究人員還發現成年患者的腎細胞癌細胞起源自一種罕見的健康的被稱作PT1的成年腎細胞。他們發現盡管存在著遺傳差異，但是他們研究過的所有腎細胞癌細胞都具有相同的PT1腎細胞特征。這些結果可能為開發出通過特異性地靶向PT1腎細胞來治療腎細胞癌的新方法奠定基礎。

　　劍橋大學醫學系首席研究員Menna Clatworthy博士說，“這項研究的重要性并不局限于癌癥。這些來自胎兒、兒童、青少年和成年人腎臟樣本的數據允許我們產生首個人腎細胞圖譜。這將為全球人類細胞圖譜（Human Cell Atlas）計劃做出重要貢獻。人類細胞圖譜計劃旨在繪制出人體內每個細胞的圖譜，并將這些信息提供給世界各地的研究人員。”

　　5. Genes & Development：診斷兒童腎癌的新方法

　　DOI: 10.1101/gad.313783.118

　　最近來自西南醫學中心的研究者們發現了治療兩種兒童腎癌的新方法。

　　“腎母細胞瘤（Wilms瘤）”是兒童常見的腎癌類型。一般情況下，該疾病的治療手段包括手術、放療、化療。組合型療法對大多數患者具有明顯的效果，但也伴隨著明顯的副作用。因此研究者們希望尋找副作用較小的治療手段。

　　此前研究發現了該類腫瘤中一類常見的基因突變會導致miRNA合成過程發生突變。這類miRNA能夠降低特定蛋白的表達水平。不過作者并不清楚該miRNA在腫瘤發生過程中的作用。

　　在之后的研究中，研究者們發現miRNA與IGF2的關系，這一聯系影響了腫瘤的發生與惡化。之后，作者發現miRNA的突變會導致PLAG1表達量的上升，而該蛋白調控了IGF2的產生，進而促進了腫瘤的生成。

　　在另外一項研究中，作者發現DIS3L2基因的突變會導致腫瘤的發生。此前研究表明DIS3L2能夠調節miRNA的水平，但作者通過構建該基因缺陷型小鼠，發現該基因的缺陷并不會影響miRNA的表達，但會提高IGF2的表達。這一發現揭示了腫瘤發生的新機制。

　　這一發現表明miRNA對于腫瘤發生的重要性，也為腎母細胞瘤的治療提供了新的靶點。

　　6. Cancer Res：藥物司美替尼或能靶向作用特殊標志物殺滅兒童腦瘤細胞

　　DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0027

　　近日，一項刊登在國際雜志Cancer Research上的研究報告中，來自馬尼托巴大學的研究人員通過研究發現，通過靶向作用特殊標志物或能有效殺滅腦瘤細胞；腦瘤在所有兒童癌癥中占到了大約20%的比例，而且其也是加拿大20歲以下兒童癌癥相關死亡人數最多的癌癥，盡管目前患者的臨床治療預后得到了極大改善，但由于化療和放療所帶來的毒性副作用，很多患者的認知和機體活動都受到了明顯的影響。

　　研究者Tamra Werbowetski-Ogilvie博士表示，目前我們迫切需要開發出更好、更具靶向性且毒性較低的療法來增強患者的存活率以及長期的生活質量。這項研究中，研究人員在腦瘤干細胞表面鑒別出了一種名為CD271的標志物，其或能幫助研究人員開發一種診斷音猬成神經管細胞瘤（Sonic Hedgehog medulloblastoma tumours）的新型診斷工具。

　　音猬成神經管細胞瘤是成神經管細胞瘤的一種形式，而成神經管細胞瘤則是一種最常見的惡性原發性兒童腦瘤。此外，研究人員還發現，含有CD271標志物的細胞似乎能被一種名為司美替尼（selumetinib）的藥物靶向作用并殺滅。這種藥物或許是一種有潛力的要去，因為其能跨越血腦屏障，也就意味著，藥物司美替尼能直接進入腫瘤，目前研究人員正在進行相關臨床試驗來檢測該藥物治療其它兒童腦瘤的作用效果。

　　如今，研究人員希望能夠將藥物司美替尼與其它抗癌藥物相結合，在培養皿和臨床前動物模型中進行檢測，來觀察組合性療法是否能夠增加腦瘤患兒的生存率和長期的生活質量，后期研究人員還將深入研究，希望能夠找到更多標志物來開發治療成神經管細胞瘤等多種兒童腦瘤的新型靶向性療法。

　　7. Nature子刊： 發現兒童惡性肝癌的潛在治療靶點

　　DOI: 10.1038/s42003-018-0077-8

　　肝母細胞瘤（Hepatoblastoma，HBL）是一種在孩子3歲前發病的惡性兒科肝癌。肝癌中常見的一種現象是腫瘤抑制蛋白（tumor suppressor proteins ，TSPs）減少。

　　但是在一項最近發表于nature子刊《Communications Biology》的研究中，研究人員卻發現侵襲、耐藥的HBLs中的TSPs水平升高。通常來講，經典表型的HBL病人的TSP水平會降低，但是患侵襲性HBL的病人的TSPs水平會升高，這些TSPs經歷過轉錄后修飾，導致其抑制癌癥的活性消失。

　　在該研究中，研究人員發現侵襲性HBL病人體內特殊的侵襲肝癌結構域（aggressive liver cancer domains，ALCDs)會被PARP1介導的染色體重塑過程激活，導致修飾過的TSPs表達升高以及額外的癌信號通路激活：WNT信號通路和beta-連環蛋白。而抑制PARP1可以抑制ALCDs活化并使相應基因的表達恢復正常，從而降低細胞的增殖。

　　該研究表明PARP1激活是侵襲性HBL發展的一種機制，也進一步表明FDA已經批準的PARP1抑制劑也許可以用于治療患侵襲性HBL的病人。