新藥通過支撐抗腫瘤變異蛋白抵制癌癥

癌癥生物學領域的一個長期夢想是找到可以恢復p53活性的小分子藥物。

幾乎不可能清楚地看到Rommie Amaro最喜愛的蛋白在起作用。這個蛋白叫作p53，它敲響了殺死破壞DNA細胞的警鐘，并防止其癌變，正因如此，它被稱為“基因組守衛者”。它大而松軟，用標準成像工具很難跟蹤這個分子變形者。因此加州大學圣迭戈分校計算生物學家Amaro轉而利用超級計算機。她插入p53片段的新X光快照，加強程序，從而在微秒（百萬分之一秒）層面制作出該蛋白160萬個原子中每個原子顫動的視頻，這樣原子層面的持續性需要超級計算機計算約1個月。她看著p53的4個副本相互連接，然后包裹在一個DNA鏈條周圍，這是p53蛋白傳遞讓細胞自我毀滅的信息之前所“跳”的一段重要“舞蹈”。

Amaro不只對健康p53的行為感興趣：她希望了解p53基因突變可能會導致的效應。在數十個模擬中，她和同事跟蹤了普通p53突變如何進一步讓這個原本已經軟踏踏的蛋白變得更加不穩定，他們使其扭曲并阻止其與DNA結合。一些模擬還揭示了另外一些內容：或可為一種潛在藥物提供支撐。有時，該突變蛋白核心會形成一個小裂口。當Amaro在模型中加入虛擬的藥物分子之后，藥物會停留在裂縫中，從而讓p53變得足夠穩定，恢復正常功能。

對于Amaro和一些其他研究人員來說，計算機模擬帶來了鼓舞。“癌癥生物學領域的一個長期夢想是找到可以恢復p53活性的小分子藥物。”Amaro說，“我們對此非常激動。”

回報巨大

在美國，每年有近170萬人被診斷出癌癥，其中一半人存在不同版本的p53基因突變，表明了這個常規蛋白在預防癌癥中有多重要。它是科學領域研究程度最強的一種蛋白，也是制藥公司高度關注的目標。但在當前開發的數十個p53藥物中，大多數藥物只是在設法提高健康p53的水平。盡管這一領域的研究已經進行了數十年，但尚未有任何藥物進入市場。

Amaro的工作展示了一些科學實驗室和小公司利用新途徑靶向p53并取得的進展：在其生病后拯救它。他們正在尋找能夠與p53結合以及支撐變異p53蛋白的藥物，從而使其恢復形狀與功能，完成常規任務。其中一種藥物已經通過初期人體安全試驗，現在一項更加先進的臨床試驗正在歐洲進行。其他的潛在藥物正在接近人體臨床試驗。如果臨床上取得任何成功，它們將能顯著改變癌癥治療的面貌，此外還包括其他錯誤折疊蛋白類疾病，甚至是阿爾茨海默氏癥。

然而，它不會很容易。恢復一個變異蛋白的正常功能比大多數醫學療法采用的僅阻止一個蛋白的策略更難，瑞典斯德哥爾摩卡洛琳斯卡醫學院腫瘤細胞生物學家klas Wiman說。因此，大型制藥公司回避了這種方法，進展非常緩慢，他說。“對于大型制藥公司來說，它有些脫離主流。”

然而，其回報將是巨大的。它不僅能夠戰略性地治療多種癌癥，而且只需要一些藥物種類就足夠了，特別是將其與誘導腫瘤細胞損傷并促使p53做出回應的化療藥物結合使用時。P53變異傾向于出現在該蛋白的核心，而該位點可決定蛋白與DNA結合并對其形狀有著重要的影響。《細胞》雜志文章和動物研究表明，能夠恢復p53活性的藥物不僅能對該蛋白的其中一種突變起作用，而是應對很多種基因突變，英國劍橋大學化學家Alan Fersht說。“這些藥物的美妙之處在于它們可以被廣泛應用。”

瘋狂研究

對p53在鎮壓腫瘤方面神秘力量的了解從1979年該蛋白被發現之后開始。一開始，它被認為是一種腫瘤，能夠在一定條件下讓一個細胞癌化。大約10年后，它被確認為可以與DNA相結合，并打開旨在治療細胞損傷的其他基因表達。如果能夠與p53互動的其他細胞分子較多，損害就比較廣泛，它會觸動p53發出讓細胞自殺的信號。

現在已經知道，該蛋白可以控制并與數十種基因和蛋白互動，它有助于調節細胞生長和復制的分子活動周期。因為其重要性，它在細胞中的存在受到嚴格控制。另一個蛋白MDM2會糾纏到p53分子上并摧毀它們，從而控制其數量。

然而，這種控制機制可能會因為多種原因而失效。當p53自身發生突變時，MDM2就不能再攻擊它。因此，失效的p53蛋白會在未受控的狀態下在細胞中積累，并讓剩余的健康蛋白繼續工作。如果沒有這些“基因組守衛者”的巡視，癌癥前期細胞就會存活并繁殖。這會給它們提供機會累積所需要的額外突變，最終變成完全惡性的腫瘤。

大多數靶向p53的抗癌嘗試均設法提高該蛋白水平。其中一種流行的做法是阻止MDM2及其親屬MDMX降低p53的水平。其希望是這樣做會讓一些尚未基因突變的p53存活時間更長，從而殺死有害細胞。“所有人都在瘋狂地研究這些（藥物）。”p53共同發現者、新家皮科學、技術和研究局癌癥生物學家David Lane說。

靶向核心

目前，Fersht、Lane、Amaro和其他研究人員都希望靶向問題的核心：變異p53。20世紀90年代，Lane與其同事進行的癌癥細胞試管實驗表明，一些藥物能恢復變異p53的正常功能。但它們并不能一直發揮研究人員認為的作用。結果表明，一種叫作CP-31398的藥物實際上能夠觸發細胞死亡，但并非通過恢復p53。它們會通過擾亂細胞的DNA殺死它們。

此后，研究人員還做出了更好的工作。比如，1998年，Wiman團隊對美國國家癌癥研究所2000種系列藥物進行了檢測，發現其中兩種藥物能夠恢復p53的活性，殺死癌細胞。其中一種叫作MIRA-I，結果表明它不只會殺死癌細胞，它在小鼠體內存在毒性。但另一種叫作PRIMA-1的藥物具有較好前景。隨后的研究表明，它能夠分解為另一種叫作MQ的化合物。三年前，Amaro及其同事報告稱，計算機模型結果表明MQ被連接在突變p53核心內部形成的囊內。她的研究結果表明，這種藥物能夠支撐p53蛋白恢復形狀，并挽救其功能。

目前，尚不確定是否有p53穩定策略可以成功，Lane說。但它一旦成功，將會遠遠超過其他基因靶向療法，對癌癥治療產生持續性的效應，每年造福數百萬名癌癥患者。這種拯救蛋白的策略還會為旨在恢復其他變異蛋白的類似醫學研究鋪平道路。該療法已經在抵抗囊泡纖維癥方面有所助益。

不過，該療法最為長遠性的首要目標還是防止腫瘤產生。Wiman強調說，當前的血液檢測技術已經能夠揭示個體與癌癥關聯的蛋白進入血液系統，即便在其成為完全長大的腫瘤之前。