結構新穎的天然產物在藥物發現中具有重要作用，在自然界中的含量通常較低，且存在復雜結構及其構型難以確定與無法開展深入的生物活性研究的問題。因此，如何利用合成手段，簡潔、高效、大量地獲得目標的新穎活性天然產物，是近年來天然產物化學研究領域的熱點。
二萜二聚體因其結構新穎復雜且具有多樣的生物活性，引起了化學合成和藥理研究的關注。香茶菜屬植物已被證明是二萜類化合物的寶庫，已有超過1200余個二萜及其二聚體被報道，其中二聚體以對映-貝殼杉型為主。中國科學院昆明植物研究所重要類群植物化學及功能研究團隊普諾·白瑪丹增研究組致力于香茶菜屬植物中新穎二萜的研究，以及基于萜類先導化合物的發現與創新藥物研發。
近年來，研究組重點對香茶菜屬形態特異種——帚狀香茶菜（Isodon scoparius）開展了系統性的研究，取得了系列創新性研究成果。近日，科研團隊在該種植物中發現了兩個具有新穎6/6/10/6和6/6/6/6/6骨架的對映-克羅烷型二萜二聚體scospirosins A和B（分別具有罕見的spirochroman和spirolactone結構片段），后者對T淋巴細胞具有選擇性免疫抑制活性（IC50 = 1.42 μM，SI > 70.62）。這是首次從香茶菜屬植物中發現該類型二聚體。由于無法獲得scospirosins A和B的理想晶型，導致難以通過X-射線單晶衍射分析方法來確證其絕對構型；由于化合物scospirosin B具有較好的選擇性免疫抑制活性，需要更多樣品開展更深入的生物活性研究。
為解決以上難題，研究組對scospirosins A和B開展了無保護的仿生合成研究，以該植物中高含量二萜isoscoparin P為手性原料，應用了三種綠色合成方法：通過neat hetero-Diels-Alder reaction獲得單一非對映異構的二聚體，以sensitized photooxygenation氧化開環制備十元環大環內酯，以electrochemical oxidation直接進行烯丙位C-H氧化制備不飽和酮，分別以13%和15%的總產率，共計6步反應，完成了二聚體scospirosins A和B的克級合成（圖1）。該研究解決了該類復雜螺環二聚體結構確證的難題，并為免疫抑制活性先導化合物的挖掘奠定了研究基礎。
相關研究成果以Spiro ent-Clerodane Dimers: Discovery and Green Approaches for a Scalable Biomimetic Synthesis為題，以Supplementary Cover Article形式發表在Organic Letters上。研究工作得到第二次青藏高原綜合科學考察研究、NSFC-云南聯合基金項目、國家自然科學基金、中科院“西部之光”人才培養計劃、中科院“創新交叉團隊”項目和云南省杰出青年科學基金等的資助。
圖1 新穎對映-克羅烷二萜二聚體scospirosins A和B的發現和仿生合成
圖2 昆明植物所在帚狀香茶菜新穎二萜二聚體研究中取得進展