昆明植物所在百部堿催化不對稱全合成研究中取得進展

　　百部生物堿具有重要生物活性和復雜的化學結構，尤其在多環骨架中存在較多難以控制的手性中心，成為天然產物合成中頗具挑戰性目標分子。已有百部堿全合成研究文獻中，消旋體的合成研究占多數，在不多的不對稱合成中使用手性原料（通常是氨基酸）仍為常規手段，故發展催化不對稱的合成新策略新方法對解決百部堿全合成具有重要意義。Bisdehydrotuberostemonine型百部堿最早被發現于20世紀60年代，由于結構獨特，除了具備百部堿多手性的合成難點外，在五環骨架中含有一個多取代的吡咯環，較大程度增加了合成挑戰性。目前，關于此類bisdehydrotuberostemonine百部堿，僅有美國化學家在2005年報道的一篇文獻，從Cbz-L-絡氨酸出發，經過27步先合成tuberostemonine中間體，再用氧化銀，將tuberostemonine低效率氧化得到bisdehydrotuberostemonine，共28步，總產率0.3％完成其全合成。

　　近日，中國科學院昆明植物研究所天然產物合成化學團隊楊玉榮課題組在近年利用銥催化烯丙基化發展出新合成方法的研究基礎上（代表性方法學研究如OL. 2021, 23, 1086、OL. 2019, 21, 2449、OL. 2019, 21, 840、OL. 2018, 20, 8035、CC. 2015, 51, 17471），巧妙地將Carreira的“銥/胺雙元催化的醛不對稱烯丙基化”和Krische的“銥催化的2-（烷氧基羰基）烯丙基化”有機結合，首次將這些先進的方法創造性地運用在吡咯取代醇的不對稱醛烯丙基化的立體發散合成（stereodivergent）, 而后對新生成的醛進行一步高效的Krische反應，直接得到手性控制的5元內酯，為這些結構復雜生物堿的手性精準控制合成發展了新穎高效的合成策略。

　　研究從廉價的5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯出發，三次創造性運用Ir催化不對稱烯丙基化，同時結合Ru和Pd過渡金屬催化反應，僅用12步或13步，全程無使用任何保護基，簡潔高效地實現了三個bisdehydrotuberostemonine型百部堿的不對稱全合成。其中，bisdehydrotuberostemonine D和E為首次合成。此外，科研人員糾正了此前報道的bisdehydrotuberostemonine E錯誤結構，并闡明了吡咯百部堿的結構不穩定的原因。

　　楊玉榮研究組長期從事天然產物全合成研究，在《美國化學會志》、《德國應用化學》和《有機快報》上報道了多篇關于復雜生物堿全合成的重要研究（如JACS. 2016, 138, 2560；ACIE. 2016, 55, 4044；JACS. 2017, 139, 3364；OL. 2017, 19, 6460；OL. 2018, 20, 4575；OL. 2019, 21, 8485；OL. 2020, 22, 4489；OL. 2021, 23, 2731；OL. 2021, 23, 7972）。

　　相關研究成果以Ir-Catalyzed Asymmetric Total Syntheses of Bisdehydrotuberostemonine D, Putative Bisdehydrotuberostemonine E and Structural Revision of the Latter為題，在線發表在《美國化學會志》上。研究工作得到國家自然科學基金面上項目與中科院前沿科學重點研究計劃的支持。

　　論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c11265

昆明植物所在百部堿催化不對稱全合成研究中取得進展