暨南大學葉文才：代謝重編程介導研究揭示調控腫瘤耐藥和轉移的新機制

暨南大學葉文才/張冬梅團隊研究揭示了代謝重編程介導腫瘤對血管靶向藥物耐藥的新穎機制，以及周細胞離子通道調控腫瘤血行轉移的分子機制。相關成果近日分別在線發表于《自然-代謝》《先進科學》。

結直腸癌（CRC）肝轉移是腫瘤致死的主要原因，血管靶向藥物廣泛應用于轉移性CRC的臨床治療，但耐藥頻發，亟需探究其機制和解決方案。研究團隊從代謝重編程的角度研究了血管靶向藥物耐藥的調控新機制，發現糖酵解酶烯醇化酶ENO2是驅動CRC對血管靶向藥物耐藥的關鍵因素，ENO2代謝產物磷酸烯醇丙酮酸（PEP）能選擇性與HDAC1結合并抑制其活性，從而提高β-catenin乙酰化并激活β-catenin通路，進而促進CRC細胞惡性行為和耐藥。

該研究表明ENO2有望作為CRC對血管靶向藥物耐藥的預測性生物標志物和潛在治療靶點，并首次揭示代謝產物PEP作為HDAC1抑制劑的新功能及其在血管靶向藥物耐藥中發揮的重要作用。相關成果在線發表于《自然-代謝》。

血行轉移是CRC肝轉移的最主要途徑，而原發灶腫瘤細胞滲入腫瘤血管是血行轉移的關鍵限速步驟。作為腫瘤血管的“守門員”，周細胞監管著腫瘤細胞滲入血管的過程，但調控機制仍不明確。

研究團隊使用顯微分離結合周細胞培養基條件培養的方法，從CRC患者手術切除的腫瘤組織中分離獲得了周細胞，并通過蛋白質組學研究發現，CRC肝轉移病人來源的腫瘤周細胞高表達TRP 通道相關因子2（TCAF2），TRPM8通道激動劑薄荷醇能有效抑制CRC肝轉移。

該成果在線發表于《先進科學》，首次揭示了血行轉移過程中周細胞冷感受蛋白及其調控因子的新功能，為CRC肝轉移治療提供潛在新靶點。

相關論文信息：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00883-y 

https://doi.org/10.1002/advs.202302717