最新精彩研究！2019年11月8日Science期刊精華

　　本周又有一期新的Science期刊（2019年11月8日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

　　圖片來自Science期刊。

　　1.Science：揭示非核糖體肽合成酶三維結構，有助深入認識抗生素合成

　　doi:10.1126/science.aaw4388

　　在一項新的研究中，來自加拿大麥吉爾大學的研究人員在理解在產生抗生素和其他治療性藥物中起著不可或缺作用的酶的功能方面取得了重要的進步。相關研究結果發表在2019年11月8日的Science期刊上，論文標題為“Structures of a dimodular nonribosomal peptide synthetase reveal conformational flexibility”。

　　論文通訊作者、麥吉爾大學生物化學系副教授Martin Schmeing博士說，“我們如今依賴的許多藥物都是由地球上的微生物制造的天然產物。它們包括由在微生物中大量存在的非核糖體肽合成酶（nonribosomal peptide synthetase, NRPS）制造的化合物。NRPS合成各種 類型可以殺死危險真菌和細菌的抗生素，以及有助于我們抵抗病毒感染和癌癥的化合物。比如，這些化合物包括紫霉素（viomycin），即一種用于治療耐多藥結核病的抗生素；環孢菌素（cyclosporin），它已被廣泛用作器官移植中的免疫抑制劑；以及熟悉的抗生素青霉 素（penicillin）。”

　　Schmeing博士和其他人的先前研究工作讓人們對一個模塊的工作原理有了深刻的了解。如今，通過利用位于薩斯喀徹溫省的加拿大光源（Canadian Light Source）和位于伊利諾斯州的先進光子源（Advanced Photon Source）進行X射線晶體衍射分析（X-ray crystallography），Schmeing團隊能夠獲得NRPS的超高分辨率三維圖片。

　　這些研究人員首次能夠通過可視化制造抗生素線性短桿菌肽（linear gramicidin）的NRPS的一種雙模塊部分，對單個模塊與更大的組裝線之間的關系進行高質量的觀察。他們吃驚地發現，除了不同模塊必須協調才能將藥物中間體從一個工作站傳遞到下一個工作站之外， 在剩余的時間里，這些模塊之間缺乏同步性。此外，他們發現這些模塊不是以直線或其他有組織的方式排列，而是可以在許多不同的相對位置排列。Schmeing博士說：“這種高度的靈活性是出乎意料的。這些酶就是在進行表演體操。”

　　2.Science：PIK3CA雙突變讓乳腺癌患者對PI3K抑制劑更敏感

　　doi:10.1126/science.aaw9032； doi:10.1126/science.aaz4016

　　在一項新的研究中，來自美國多個研究機構的研究人員發現乳腺癌的一個亞群含有兩個PIK3CA突變，并且這兩個突變發生PIK3CA的同一個等位基因上。相關研究結果發表在2019年11月8日的Science期刊上， 論文標題為“Double PIK3CA mutations in cis increase oncogenicity and sensitivity to PI3Kα inhibitors”。在這篇論文中，他們描述了他們對PIK3CA基因的研究及其在人類癌性腫瘤產生中的作用。美國哈佛醫學院的Alex Toker針對這篇論文在同期Science期刊上發表了一篇觀點類型的文章，概述了他們開展的研究工 作及其可能的影響。

　　PIK3CA是一種癌基因，并且是人類癌癥中最常見的突變基因之一。在正常情況下，正是這個基因正確編碼了蛋白p110a。生長因子激活受體酪氨酸激酶，從而導致對PI3K途徑的招募。這導致磷脂酰肌醇4,5二磷酸（PIP2）轉換為磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）（PIP2和PIP3是 細胞膜的兩個組成部分），PIP3接著又會招募下游效應物，其中的下游效應物之一是AKT途徑---它刺激健康細胞生長。在癌癥病例中，PIK3CA中的突變會導致AKT途徑過度活化，這意味著會產生更多的AKT，從而導致細胞生長受到過度刺激和隨后的腫瘤產生。

　　在這項新的研究中，這些研究人員發現，有時PIK3CA中存在多個突變，并且這些突變發生在同一等位基因中，結果就是促進腫瘤生長。更具體地說，他們發現PIK3CA中的雙突變發生在大約8％～12％的乳腺癌患者（既有原發性乳腺癌患者，也有轉移性乳腺癌患者）中。

　　3.Science：全文解讀！揭示Pax3 mRNA控制肌肉干細胞命運機制

　　doi:10.1126/science.aax1694； doi:10.1126/science.aaz4859

　　組織保持穩態和再生取決于組織特異性的干細胞群體，其中的一些干細胞群體長時間處于靜止狀態。在脊椎動物中，肌肉干細胞（MuSC）是骨骼肌再生所必需的。近期的研究已表明，久坐不動小鼠中的MuSC對成年肌纖維的維持起著重要的作用，它們對隔膜肌（diaphragm muscle）的貢獻較大，而對下后肢肌（lower hindlimb muscle）的貢獻較小。

　　在一項新的研究中，為了理解確定MuSC對成年肌纖維貢獻程度的機制，美國斯坦福大學醫學院的Thomas Rando及其研究團隊測量了MuSC在不同的未遭受損傷的肌肉中激活并進入細胞周期的程度。當在體內用核苷酸類似物5-乙炔基-2'-脫氧尿苷（5-ethynyl-2' -deoxyuridine, EdU）對小鼠進行刺激以標記正在經歷DNA復制的細胞后，他們觀察到了廣泛的EdU摻入。隔膜肌、股薄肌（gracilis）和三頭肌（triceps muscle）表現出最高的MuSC數量，它們在穩態條件下自發地打破靜止狀態并進入細胞周期，而后肢肌（hindlimb muscle）表現出最低的MuSC數量。

　　隔膜肌、股薄肌和三頭肌中的MuSC表達高水平的轉錄因子Pax3，然而在大多數肢體肌肉（limb muscle）中的MuSC不表達Pax3。鑒于Pax3在胚胎發生期間促進細胞增殖和應對應激中已確立的作用，這些研究人員研究了Pax3是否在穩態期間調節MuSC激活過程。他們觀察到在 來自不同肌肉的MuSC中，Pax3與EdU摻入呈正相關。為了直接測試Pax3是否在MuSC的靜止和激活之間保持平衡中發揮作用，他們使用Pax7-CreERT2對成年MuSC中的Pax3進行條件性剔除（所獲得的小鼠稱為Pax3cKO小鼠），發現隔膜肌MuSC和后肢肌MuSC中的Pax3 mRNA分別平 均下降了96％和88％。在隔膜肌MuSC、股薄肌MuSC和三頭肌MuSC中，不論在體外還是在體內，剔除Pax3導致靜止標志物增加、MyoD減少和EdU摻入減少。

　　4.Science：古羅馬是歐洲和地中海的遺傳十字路口

　　doi:10.1126/science.aay6826

　　羅馬不是一天建成的。Antonio等人進行了祖先DNA分析，以探究從中石器時代到現代在羅馬和意大利中部發生的遺傳變化。通過研究127個羅馬人的基因組及其考古背景，這些作者展示了新石器時代獵人、采集者和農民之的重大世系變遷。青銅時代出現了第二次世系變遷 ，這可能與貿易和人口流動的增加相吻合。遺傳變化追蹤了羅馬發生的歷史變化，并反映了一段時間以來來自地中海、歐洲和北非的基因流動。

　　5.Science：中國和瑞士科學家聯手揭示層狀硅酸鹽控制海洋中陸地有機碳的命運

　　doi:10.1126/science.aax5345

　　有機物與層狀硅酸鹽（phyllosilicates）結合，這一過程會影響它的運輸和化學穩定性。這如何影響進入海洋的陸地有機碳的命運？Blattmann等人發現來自土壤的有機碳在排放和擴散到海洋后從礦物表面剝離，而來自古代巖石的有機物則保存在那里。他們的結果表明 海洋沉積物中陸地有機物的保存在很大程度上受到層狀硅酸鹽礦物學特性的控制。

　　6.Science：探究NOx壽命變化

　　doi:10.1126/science.aax6832

　　氮氧化物（NOx）在控制空氣質量中起著至關重要的作用，因此，設計有效的策略來應對空氣污染，尤其是臭氧和顆粒物對空氣的污染，取決于了解它們在大氣中的豐度。這些豐度不僅取決于NOx的生產率，還取決于它們的壽命。Laughner和Cohen報道，NOx壽命可以直接通過衛星觀測二氧化氮來測量。 他們使用了49個北美城市的數據，顯示了2005年至2014年間這些地方的NOx壽命如何變化。將NOx壽命的這種變化考慮在內應當有助于調和自下而上與自上而下的排放量估算之間存在的沖突趨勢。