95后博士生一作發Science，她說：關鍵要聰明地去吃苦

“會不會是我沒記錄上？”當李玥璇激活幼鼠大腦中的ZI^SST神經元，首次觀察它們與母鼠分離后的哭叫行為時，發聲率幾乎趨于零的實驗結果令她感到非常訝異。

為了確認這一結果，她連忙重復實驗。當相似的數據再次出現在眼前時，一股難以言喻的興奮瞬間涌上心頭。這不僅僅是因為擱淺了近2年的研究終于有了眉目，更因為這個結果進一步證實了她的猜想：激活ZI^SST神經元，可以誘導幼鼠產生與母鼠在一起的情感體驗。

李玥璇

近日，李玥璇所在的Dietrich實驗室利用小鼠模型，首次揭示了嬰兒大腦中整合與母親社交行為的神經機制。他們發現，幼鼠在建立母嬰關系的過程中，大腦未定帶中的ZI^SST神經元既能幫助其整合與母鼠相關的感官信息，還能夠調控幼鼠的多種行為。這項研究工作對于闡明早期社會和情感發展的機制至關重要。

相關成果已發表在Science。耶魯大學醫學院比較醫學系博士生李玥璇為該論文第一作者，其同系副教授Marcelo O. Dietrich為該論文的通訊作者。

Science論文

在自然狀態下，嬰兒的大腦如何整合與母親社交的信息？這一問題困擾了神經科學領域多年。

想象一下，當我們還是嬰兒時，總會本能地依偎在母親身邊，通過與母親建立依附關系探索新事物，并獲得安全感。這種依附關系不僅是嬰兒生存的基礎，也是進化過程中形成的保守行為特征。然而，對于嬰兒大腦如何處理這些社交互動的具體神經機制，仍知之甚少。

Dietrich實驗室專注于哺乳動物行為的生理機制，長期以來對于嬰兒與母親之間的依附紐帶抱有濃厚的研究興趣，而這也是李玥璇的研究興趣所在。2019年本科畢業后，她加入Dietrich課題組，正式開啟了這項博士研究課題。

理論上，要對母親做出反應，嬰兒的神經元必須接收并整合來自母親的多種感官信息，這些信息包括嗅覺、視覺以及體感等。因此，在研究初期，研究團隊敏銳地意識到，大腦中已知的信息整合中心——未定帶腦區，無疑是最有可能處理這些信息的區域。

在尋找相關文獻時，李玥璇偶然間讀到了一篇2015年發表在Science上的論文。這篇文章揭示了幼鼠大腦未定帶的ZI^SST神經元在發育過程中的獨特作用。它們在小鼠出生后的前3周內會短暫地投射到其他腦區，并調控其他腦區的發育。

然而，關于幼鼠腦中ZI^SST神經元的具體活動情況，該論文并未提及。正是這一研究空白，為李玥璇的研究提供了新的探索方向。

李玥璇做的第一項實驗就是在幼鼠與母鼠社交互動時，記錄ZI^SST神經元的活動。實驗設計很簡單，但要精確定位幼鼠腦中的這群神經元卻非常困難。

社交接觸會激活ZI^SST神經元

這是因為，幼鼠大腦結構發育尚未成熟，缺乏像成年鼠那樣明確的腦內分界線定位目標腦區，也沒有較為完善的大腦圖譜可供參考。因此，研究團隊無法直接采用適用于成年鼠的立體定向手術方法，通過注射病毒對幼鼠神經元活性進行調控實驗。

此外，由于幼年小鼠在手術后幾天內就會與母鼠分開，研究團隊必須在手術后一兩天內開始記錄神經元的活性，并將手術時間縮短至半小時內，確保幼鼠在健康且有活力的狀態下進行實驗。

經過多次迭代試錯和技術優化，研究團隊再次將母鼠放置在幼鼠身邊。他們驚喜地發現，在母鼠靠近的瞬間，幼鼠的ZISST神經元立即被激活了。除此之外，研究團隊還發現，在同一腦區內，谷氨酸能神經元和小清蛋白陽性神經元等其他類型的神經元并未使幼鼠產生類似的反應。

然而，任何科學研究都不是一蹴而就的。盡管在神經元激活實驗中，團隊成功地觀察到了預期的行為和生理反應，但是當他們嘗試抑制這些神經元時，情況變得復雜了起來。

研究團隊采用了多種常見的抑制方法，并且這些方法在體外測試中都顯示出有效性，但當應用于體內實驗時，結果卻不盡如人意。

“在神經生物學領域，抑制神經元實驗一直都很微妙。采用不同的方法抑制神經元，可能在某些特定類型的神經元中會成功，但并不能保證在所有類型的神經元中都能成功。”李玥璇告訴《中國科學報》。

其間，研究團隊測試了幼鼠和母鼠不同形式的互動，包括自然互動。當研究團隊觀察到幼鼠在見到母鼠時相關神經元被激活，而在吸奶時神經元卻被抑制的現象時，起初以為這個結果可能為研究帶來新的突破，卻沒想到走進了死胡同。

“這些發現難以與現有的文獻相互印證，因為很少有研究探討過類似的問題，尤其是在幼鼠吸奶行為的背景下。因此，我們決定暫時擱置對這一現象的研究。”李玥璇回憶道。

面對首次主導的研究課題遲遲沒有進展，李玥璇一度萌生了退縮的念頭。“那段時間我感到非常迷茫，甚至產生了自我懷疑。我向導師提議，先發表一篇較小的文章，把觀察到的現象公布出來。”但是，考慮到自己才讀博士三年級，擁有充裕的時間，在導師Dietrich的支持和鼓勵下，李玥璇重新調整心態，決定繼續探索下去。

當研究團隊將實驗重點轉向人為激活相關神經元、關注幼鼠的哭聲行為時，研究終于迎來了新的轉折點。

正常情況下，跟母鼠分開后，幼鼠在一分鐘內哭叫的超聲波發聲（USV）可能會有40 或50。但是，當李玥璇第一次拿到相關神經元激活的數據時，USV僅顯示1或2。“當時，我以為數據沒有記錄上，又重復實驗之后發現，幼鼠的哭叫行為已經減弱到了幾乎沒有的程度。”這個結果意味著，ZI^SST神經元的減少降低了幼鼠由于與母親分離引起的哭叫行為，同時減緩了壓力荷爾蒙——皮質酮的釋放。

此外，研究團隊還進行了條件性偏好實驗，模擬母鼠影響幼鼠學習的功能。他們將孤立幼鼠與毛絨玩具配對，并在配對過程中再次激活這些神經元。經過幾次重復配對后發現，相比于陌生的玩具，幼鼠更傾向于選擇激活相關神經元后與之配對過的玩具。這就說明，激活ZI^SST神經元可以促進幼鼠學習正向的關聯。這些激活引發的改變都有著與母鼠互動相似的效果。

“在進行這個實驗時，我們嘗試了各種不同的實驗版本。由于沒有前人做過類似的實驗，所以我們不得不慢慢摸索條件，包括幼鼠與母鼠分開的時間、與玩具配對的時長，以及重復配對次數。這些參數都是通過反復試驗逐步確定的，并不是一開始就明確。”李玥璇說。

2023年9月13日，研究團隊投稿給Science編輯部，整個審稿過程比較順利，僅經歷了一輪審稿。三位審稿人給予了研究團隊積極正面的反饋，并且提出了建設性的意見。“根據這些建議，我們更細致地分析了幼鼠與母親互動時的其他復雜行為，從而完善了整個研究，論文中最后一個實驗圖片就是根據他們的建議添加的。”李玥璇說。2024年4月，研究團隊提交審稿回復。兩個月后，論文被順利接收了。

再次回顧這項研究，李玥璇表示：“做神經生物研究，運氣固然重要，但吃苦也是不可避免的，關鍵在于要聰明地去吃苦。遇到問題時，要系統地識別并解決，同時與導師進行有效溝通。”

李玥璇在實驗室

李玥璇是云南昆明人，2014年進入北京大學攻讀藥學專業。在一次機緣巧合下，她遇到了該校生命科學學院教授李毓龍，才真正接觸到神經科學。

彼時，李毓龍實驗室正專注于研發神經遞質探針，用于記錄和研究神經遞質的活動和釋放。探針的研發涉及基因工程，這與李玥璇的研究興趣不謀而合。在李毓龍的指導下，李玥璇參與研發了一種針對乙酰膽堿的探針。這項工作不僅讓她收獲了一篇發表在Nature Methods上的論文，也激發了她對神經科學的濃厚興趣。

在李玥璇的回憶里，給她科研啟蒙的李毓龍，是一位非常“博學”的導師。“李老師不僅對自己的研究領域有著深刻的見解，而且涉獵廣泛。在他的影響下，我養成了廣泛閱讀文獻的習慣。是他教會了我如何務實地對待科研、全面地理解和整合各種學科的信息，并注重知識的整合與應用。”李玥璇回憶道。

本科畢業后，李玥璇進入耶魯大學醫學院比較醫學系攻讀博士研究生，成為了導師Dietrich的學生。

李玥璇（左）與導師Marcelo O. Dietrich

生活中的李玥璇是個不折不扣的急性子，但是做科研時，總是耐力十足，“實驗今天不成功，那就在明天繼續做，總會成功的”。這樣樂觀的心態源于Dietrich潛移默化的影響。

“Dietrich是個非常積極樂觀的人。他做科研的動機非常純粹，完全來源于內心對科學的熱愛和好奇，常常會因為夢到一個新想法而迫不及待地設計實驗去驗證。”

受這種自由探索精神的感染，李玥璇學會了快樂做科研——享受科研的過程，而不執著于結果。

一路走來，對于在科研過程中如何平衡探索和專注，李玥璇有一套自己的策略。她告訴《中國科學報》：“在選擇課題時，不要對研究方向設限，保持開放的心態，廣泛探索，這樣有發現更多可能性和靈感。科學實驗的目的在于驗證或挑戰自己的假設，好的研究實驗是為了證明自己是錯的，失敗的實驗有時能提供真正有價值的反饋。”

今年5月，李玥璇順利從耶魯大學博士畢業。明年，她將前往美國加州理工學院生物學教授David J. Anderson課題組，繼續博士后研究。

Anderson是美國著名的神經生物學家，也是李玥璇非常敬仰的科學家之一。其實驗室研究重點是剖析先天行為，以及相關情緒狀態背后的基因和神經回路。對于李玥璇來說，選擇研究方向和導師的標準一直很明確——興趣相投。這也是她決定加入Anderson課題組的重要原因之一。

此外，李玥璇在博士后的研究方向上有了新的計劃。在這些最新發表的研究中，研究團隊在理解為何這些神經元會讓不同的個體，如不熟悉的雌鼠或雄鼠表現出特異反應等方面，仍存在局限性。她表示：“未來，我的研究會更偏向計算神經科學，從而更深入地理解這些數據背后的神經編碼和含義。”