李斌團隊在MedComm介紹腫瘤新生抗原反應性T細胞

　　癌細胞在發生發展過程中，會產生很多基因突變，部分基因突變也會產生正常組織、正常細胞所沒有的蛋白質，這些蛋白質很有可能會激活免疫系統，并引來免疫系統對癌細胞的攻擊。這些能激活免疫系統（能被免疫細胞所識別）的、由癌細胞基因突變所產生的異常蛋白質（異常抗原），就是腫瘤新生抗原(neoantigen)。腫瘤新生抗原反應性T細胞（neoantigen-reactive T cell, NRT)可以識別這些腫瘤特異性抗原，從而產生免疫殺傷反應，達到清除腫瘤的作用。當前關于NRT治療的研究正逐漸興起，構建靶向個體化腫瘤新生抗原NRT的方法越來越多，全面理解NRT設計構建的流程將有助于開發更好的抗腫瘤策略，擴展臨床應用。

　　上海交通大學醫學院李斌教授團隊在Wiley發行的MedComm發表綜述，總結了新生抗原的篩選思路、靶向腫瘤的NRT構建策略新進展以及面臨的挑戰，分析了當前NRT療法的局限性，并討論了一些潛在的發展方向[1]。本文通訊作者為上海交通大學李斌教授和李揚揚博士，第一作者為上海交通大學朱一成，錢友坤和李知樂也參與完成該項工作。

　　NRT作為靶向腫瘤細胞的工程化細胞，具有特異性高，針對實體腫瘤效果好，副作用小等特點[2]。近期的一些臨床研究已經展現了NRT富有希望的治療效果。NRTs療法的重點在于個性化篩選構建特異性T細胞。作者概述了NRT開發的關鍵步驟。通過獲取病人腫瘤和血液樣本，可以進行測序鑒定腫瘤基因中的突變（圖1），利用生物信息學平臺分析預測潛在的新生抗原。然后采用串聯基因、長肽段或多聚體等方式呈遞新抗原。基于新近提出的T-scan系統，SABRs或者信息搭載型多聚體等策略，進行抗原-T細胞匹配，最后驗證相匹配T細胞的免疫效應，從而篩選出靶向腫瘤的殺傷性T細胞（圖2）。

圖1 Basic approaches and the latest progress in identifying neoantigens

圖2 Various approaches applied to select activated T cells

　　考慮到腫瘤微環境的復雜性，作者總結了數個關于細胞擴增前功能優化策略的研究進展（圖3）。如4-1BB雙特異性抗體、IL-2及IL-2受體合成對等，這些改造手段能夠增強T細胞所需的共刺激信號及細胞因子，增強NRT抗癌效果的同時減少其副反應。并且依賴體內特殊的信號分子及T細胞上的相應受體，可以使NRT更好地定位并浸潤腫瘤灶。此外，免疫抑制狀態的腫瘤微環境可以通過多種方式克服，包括CRISPR/Cas9敲除T細胞免疫檢查點基因，調節微環境Treg細胞抑制作用等。作者還展示了納米遞藥技術，其可以利用微環境的特殊理化條件，在腫瘤組織釋放免疫刺激分子，在緩解免疫抑制的同時避免了全身性副作用。

圖3 Implementing different potential strategies to strengthen the effect of NRT cell immunotherapy

　　然而由于實體腫瘤異質性，T細胞-抗原交叉反應性等限制，NRT療法仍存在諸多不良反應[3]。結合既往其他免疫細胞療法的臨床試驗證據，作者簡述了NRT治療可能引起的細胞因子風暴，脫靶毒性等嚴重不良事件，并介紹了受控型T細胞改造策略。

　　最后，作者討論了在合成生物學、多組學、交叉科學發展的背景下，新生抗原反應性T細胞開發的潛在方向，展示了這一逐步興起的免疫治療手段重要的臨床應用價值和廣闊的發展前景。

　　參考文獻：

　　[1] Zhu Y, Qian Y, Li Z, Li Y, Li B. Neoantigen-reactive T cell: An emerging role in adoptive cellular immunotherapy. MedComm. 2020；1-14. https://doi.org/10.1002/mco2.41

　　[2] Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 2015；348(6230):62‐68.

　　[3] Yamamoto TN, Kishton RJ, Restifo NP. Developing neoantigen‐targeted T cell‐based treatments for solid tumors. Nat Med. 2019；25(10):1488‐1499.

　　通訊作者簡介

　　李斌，二級研究員，博士生導師，上海交通大學特聘教授，上海市免疫學研究所科研副所長，國家自然科學基金委杰青獲得者，上海市領軍人才。擔任中國細胞生物學學會科學普及工作委員會主任委員&免疫細胞生物學分會副會長、歐美同學會上海生物醫藥分會副會長，現任European Journal of Immunology執行編委會成員。長期從事免疫調節及重大免疫相關疾病如自身免疫病、過敏性疾病及惡性腫瘤相關基礎及臨床應用研究。2009年回國以來，在國際學術刊物如IMMUNITY、PNAS、NAT COMMS、J BIOL CHEM、J IMMUNOL等發表通訊及共同通訊作者60余篇，曾獲國家科技進步二等獎（2018）等獎勵。