梁晗：從癌癥基因組中尋找性別差異

　　如果有一種軟件能告訴你今后患上癌癥的可能性是多少，而其中判斷的因素之一就是你的性別是男還是女，你會相信嗎？可能大部分人都會搖頭：怎么可能性別影響如此之大。但越來越多的研究表明，性別在癌癥中起著不可忽視的作用。

　　 來自美國德州大學MD安德森癌癥中心的一項研究通過調查13種癌癥類型，在分子水平上認識了性別對不同癌癥的影響，這也就是說我們可能迫切需要開發出性別特異性的治療策略。這一研究成果發表在Cancer Cell雜志上，為了更深入了解這項成果，生物通特聯系了領導這一研究的MD安德森癌癥中心生物信息學和計算生物學副教授梁晗（Han Liang），就讀者感興趣的問題請教了他。

　　癌癥的個體差異

　　 在很多人看來，我和他所患的是同一種癌癥，為何需要區別對待呢？現代生物學告訴我們，癌癥具有顯著的個體差異，是多因素、多個信號傳導通路作用的結果，具有高度異質性，其發生、發展過程中涉及DNA水平、轉錄、轉錄后修飾及蛋白水平的多種變化，最終導致正常細胞發生表型轉化，而這也是導致其惡性生長、遠處轉移、治療反應等各異的主要因素。

　　 因此臨床醫學已經開始從分子水平解析癌癥腫瘤的復雜性，腫瘤的治療也越來越講究“個性化”方案。這種個體化治療就是指根據每個患者的遺傳學背景或腫瘤組織的特定遺傳學變異，對患者進行早期診斷、預后判斷以及治療方案決策等，也就是說由于個體遺傳基因存在差異性，針對癌癥的治療方法及其效果也因人而異，不同類型的癌癥患者需要選擇適合的藥物。

　　癌癥的性別差異

　　 在各種個體差異中，性別差異是最有趣的研究話題之一，曾經有調查指出，近年來癌癥的發病率急速飆升，而其中男性患癌幾率要高于女性，但這些調查都是從表面現象進行分析，未能指出其背后的分子機制。

　　 來自MD安德森癌癥中心的梁晗等人利用來自癌癥基因組圖譜（TCGA）的數據，發現一半以上經研究與癌癥治療臨床實踐有關聯的基因，在某些癌癥類型中顯示出性別偏倚標記。

　　 “我們研究組這幾年來一直致力于癌癥基因組的比較分析，尤其是跨癌癥類型的比較。而這些分析的主要目的是為理解腫瘤的分子基礎，從而為精準癌癥治療提供有益的思路。隨著TCGA項目的不斷深入，我們發現目前的分子比較局限于癌癥亞型之間。而男女性別的差異在很多種癌癥的發病率，死亡率，和治療效果都有很大的差異（甚至大于一些亞型的差異），而兩者之間的分子差異的研究卻少之又少，所以很自然的確立了這樣一個課題，”梁晗博士指出。

　　 這項研究全面分析了男女性患者之間的分子差異，揭示出與不同的發病率和死亡率概況相關的兩個性別效應群體，53%臨床可操作基因顯示性別偏倚標記。這些基因可為臨床決定提供信息，可作為治療靶點或生物標記物來幫助預測患者的生存或腫瘤反應。這是一個重要的研究發現，因為當前許多癌癥類型的男性和女性患者通常都是按相似方式接受治療，沒有明確地考慮他們的性別。

　　性別差異的影響到底有多大？

　　 梁晗研究小組在患者群體中針對膀胱癌、結腸癌、腎癌、腦癌、直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、肺臟和急性髓性白血病等各種癌癥分性別分析了30個或以上的樣本的數據。他們尋找了包括體細胞突變、拷貝變異、蛋白質和基因表達及DNA甲基化在內的特殊分子數據。

　　 “從中我們發現男女病人的差異在不同癌癥類型中有很大不同：有一些癌癥，在各種分子分析中有差異的基因很少（幾十個），我們把這類癌癥類型就叫做性別弱效力組；而另一些癌癥，在各種分子分析中有差異的基因很多（幾千個），我們把這類癌癥類型叫做性別強效力組，”梁晗博士解釋道。

　　 當前的兩性平等治療可能適合于“弱效力”群體中的患者，而“強效力”群體中的觀察結果具有臨床意義。“就藥物開發和實踐來說，應對強性別效應群體給予特殊考慮。對于一個具有強性別偏倚標記物的治療靶點，性別特異性的臨床試驗或許更有可能取得成功。由于一直以來未曾系統地調查過癌癥預防與治療性別差異這一基本問題，這一新信息至關重要。”

　　 了解哪些癌癥的男女病人的分子層面是相似的或是有很大差異的對于癌癥新藥和治療方案是很大意義的。“這個工作是對不同癌癥中受性別的影響的基因的多寡進行了分析和分類，是這一課題的一次嘗試。對于性別強效力癌癥類型，比如肝癌，所涉及基因很多，所觀察到的發病率的差別應該是多基因共同作用的結果。而這些差異背后的原因還有待一步研究，”梁晗博士說。

　　 而且研究組成員還發現性別偏倚可能在腫瘤形成過程中被放大，也就是說男女腫瘤之間分子差異比男女正常組織的差異更大。但他們也指出由于TCGA中正常組織的樣本數比較少，因此這種差異也有可能是因為統計效力造成的，而且在早期階段應該謹慎地解讀觀察結果，還需要進一步的研究努力來確定其他因素，包括腫瘤發生、性染色體和激素的相對貢獻。

　　更多的意義

　　 這項研究在分子層面上對不同癌癥類型男女患者的差別進行了全面的梳理，對癌癥類型進行了分類。“對弱效力的癌癥類型，對于性別差異對待可能意義不大；而對于強效力的癌癥類型，對不同性別就應該有特別考慮。特別是當所用藥物的靶點分子有很大性別差異，就要特別考慮。從這個意義講，我們的工作對以性別為基礎的癌癥精準治療提供了理論依據，明確了臨床實施中的考慮重點和探索方向”，梁晗博士說。

　　 下一步，梁晗研究組還將進行更進一步的研究，如與年齡，種群等有關的其它差異因素。目前別的研究組也已經發表了年齡對癌癥病人分子影響相關的一些文章。

　　 “我在博士和博士后的科研方向與癌癥無關，這就給了我在獨立建組的科研有了很大的空間。另一方面，癌癥基因組學的競爭日益激烈，所以我就確立做一些比較新穎而重要的課題的思路，這樣我們的科研在競爭中不會因為以前的基礎處于一個相對劣勢地位。

　　 在癌癥的研究中，大多集中在編碼基因上，我們就分析了非編碼假基因的泛癌分析 ( Han and Yuan et al. Nature Communications 2014)；大家集中在DNA 突變分析，我們就分析了RNA 編輯的泛癌分析（Han and Diao et al. Cancer Cell 2015）；大家集中在癌癥亞型的分子差異，我們就集中在男女病人的分子差異（Yuan and Liu et al. Cancer Cell 2016）。癌癥是個復雜的疾病，其機理往往比較復雜，這樣我們的工作對于全面理解癌癥的分子機理有個比較大的貢獻。”