植物藥新藥研究申請中的藥理毒理研究

新藥臨床試驗申報，簡稱IND申報，指的是新藥在被用于人體臨床試驗之前，申請者必須向FDA遞交新藥研究申請IND，其主要目的是向FDA提供數據證明該藥物具備用于早期臨床試驗的合理性與安全性。對于未被FDA批準的藥物，美國法律是禁止其在美國進行跨洲際間的運輸和分發，因此，對于新藥申請者而言，一個被批準的IND申請也是新藥申請者將藥品運輸到外州進行臨床試驗的法律豁免權。

在IND申報階段，不同國家的管理機構對IND申請階段藥理毒理資料的要求有所差別，但是基本原則是一致性的，均能要求能滿足評價需要。作為一家臨床前CRO公司，美迪西提供新藥研究申報服務，其IND申報服務平臺深入了解中國和美國法規政策環境以及其對化藥的技術要求，能為國內客戶提供CFDA的IND申報，USFDA的IND/ANDA申報服務；能為國外客戶提供CFDA的IND/ANDA申報服務。

植物藥是我國醫藥學的重要組成部分，2000多年來在人民同疾病作斗爭中，積累起來許多寶貴的應用植物藥防病治病的經驗。植物藥的獨特特征會對其開發計劃(如質量控制和臨床研究設計)產生重大影響。這些獨特的特征包括：（1）植物藥通常是異質混合物，其化學成分往往沒有被明確的定義；（2）在某些情況下，活性成分未被鑒定，其生物活性沒有得到很好的表征；（3）某些植物藥可能在申請之前已經用于人類，這可能提供了它們安全性的一些跡象。

FDA新版指南（草案）中對于植物藥開發過程中IND申報階段的I/II/III期臨床中涉及人類用藥經驗、CMC、非臨床藥理/毒理、臨床藥理學、臨床研究方面提出了很多建議。

針對具體藥品IND申請中需要包含的信息取決于以下幾方面因素：人用及臨床試驗的程度、藥品已知或可疑風險以及藥品研發階段。指南中提到，推薦用于支持植物產品I/II期非臨床研究的非臨床的信息量取決于先前人用程度和擬定的臨床研究設計。

（1）對于當前在美國當前已作為膳食補充劑合法上市的植物藥，如果既往用途與擬定用途相似，初期臨床研究可以在沒有進一步開展非臨床藥理/毒理試驗的情況下進行。但需提交與藥品安全性相關的文獻和其它可用信息。

（2）對于當前未在美國合法上市的植物藥，在給藥途徑（例如，外用或口服）、制備、加工和使用的方法已有廣泛的人用經驗，只要能獲得充分的信息支持初期臨床研究，可不需額外的非臨床藥理學/毒理學研究。

（3）無論植物藥當前是否已在美國合法上市，如果臨床研究中預期的暴露量超過之前人用劑量（例如，劑量更高或更長時限），則需要開展額外非臨床藥理/毒理評價，充分闡釋以往人用和擬定臨床研究之間的差異。

（4） 對于將采用非傳統給藥途徑的植物藥而言（例如，如果一種藥物在傳統上僅外用給藥，而申請人擬采用口服給藥方式），在初期臨床研究前，可能就需要額外的藥理/毒理信息支持給藥方式上的差異。

（5） 對于一種無法獲得廣泛人用經驗的新植物藥，更廣泛深入的非臨床藥理/毒理評價很有必要。此類評價和非植物藥（例如，合成藥物）要求相似，可以參考相應的ICH和FDA指南。

如果針對IND申報尚未開展過正式的非臨床研究，申請人則需進行充分的文獻檢索，找出與以下內容相關的安全性方面的任何公開可用信息：

（1）擬定商業用植物藥產品的最終處方

（2）植物藥中的植物原料藥，以及植物原料藥的已知活性或化學組成

根據21CFR§312.23(a)(8)(ii)要求，應提交來自于醫學和毒理學文獻中獲得到的數據的綜述以供評審。首次IND中應闡述以下問題：

（1）一般毒性

（2）毒性靶器官或系統

（3）植物藥任何成分對遺傳或對生殖不良影響的所有數據，

（4）劑量和用藥時間與毒性反應之間的關系

（5）整個植物原料藥和其單一活性組分報告的藥理作用

對于之前已在美國以外國家上市的植物藥，申請人應提交額外的數據證明人用的安全性。

對于后期臨床研究，通常需要提交來自標準動物毒理研究中的數據。一般來說，對進入III期臨床研究的植物藥的整體的非臨床審評標準和其它新藥相同。

處方變更可能會影響已開展的藥理學或毒理學研究對新處方的適用性，一些情況下，可能有必要開展非臨床橋接研究。申請人應與FDA新藥辦公室評審部門探討擬定處方中的所有變更，以便確定這些變更是否需要橋接或其它類型的研究。

在準備擬用于III期臨床研究中的植物藥的藥理/毒理學開發方案時，申請人應考慮以下幾點：

（1）一般藥理學/毒理學

一般說來，在后期臨床研究中，對植物藥一般藥理學/毒理學的建議和非植物藥無區別，毒理學研究中的劑量應參考ICH M3(R2)中的原則。

（2）非臨床藥代/毒代研究

由于植物藥通常由不止一種化學成分組成，使用標準的藥代動力學指標測定植物藥在動物中的全身暴露量，可能存在技術挑戰。采用一種敏感分析法，測定植物藥中的代表性的化學成分將能提供關于全身暴露的信息。如果可行，在藥代/毒代研究中，應評價藥物中產生毒性或藥理學的化學成分，申請人也應嘗試測定這些化學成分的代謝轉歸。毒理學研究中收集的藥代/毒代信息可能會幫助申請人理解研究的結局。

（3）生殖毒性

對于大部分植物藥產品，就生殖安全性指標而言，既往人用經驗沒有專門的動物毒理學研究可靠。在缺乏人或動物中記載的生殖安全性數據時，通常需要參照ICH指南（與非植物藥相同）的建議開展生殖毒性研究。

（3）遺傳毒性研究

如果在早期階段未開展遺傳毒性研究，在III期臨床研究開展前，有必要對遺傳毒性進行一項全面的評價。遺傳試驗的標準組合定義可參考ICH S2（R1）。在對遺傳毒性標準試驗組合的結果解讀和判定是否需要進行額外試驗時，植物藥和非植物藥標準相同。

（4）致癌性研究

致癌性研究通常與NDA一起提交，故劑量范圍發現研究和致癌性研究通常需要在IND階段開展。植物藥預期用途的適應癥和給藥時間將會影響致癌性研究進行的必要，以及致癌性研究相對于臨床開發的時間點。致癌性研究方案應在特殊評估協議（SFA）下提交至FDA評審，在這些研究開始前，以確保劑量選擇和研究設計可被接受。尤其這些方案應明確致癌性研究高劑量選擇的合理性。

（5）其它毒性研究

一般來說，針對植物藥的特殊藥理/毒理學研究（例如，用于發現潛在的生物標志物或提供作用機制解釋）的建議與非植物沒有不同之處。

作為植物藥開發的一部分，申請人所開展的用于支持植物藥安全性的非臨床藥理/毒理研究，一般來說應符合GLP要求。植物原料藥和植物藥產品的生產應保證能夠獲得批間充分一致的產品。如果在臨床開發階段，植物原料藥或植物藥產品發生變化，依據要求，可能需要開展非臨床橋接研究。