武大李紅良教授同期發表兩篇NatureMedicine文章

　　非酒精性脂肪性肝炎NAFLD是肝臟疾病的一種極端發展形式，在過去的20年里，NAFLD發病數已翻倍，目前已經成為西方國家中最為常見的肝臟疾病，在中國也越來越多。

　　李紅良(Hongliang Li)教授十年前來到了武漢大學人民醫院，從零開始創建實驗室與科研團隊，近年來其研究組致力于非酒精性脂肪肝病、肝臟代謝及相關疾病研究。已經在Nature Medicine等雜志上發表了多篇重要的成果。

　　12月14日的Nature Medicine同期發布了李紅良教授研究組的兩項成果，第一篇文章針對ASK1這個具有治療前景的臨床前藥物靶點，尋找到了新的非酒精性脂肪肝的治療靶點，降低了直接抑制ASK1酶活性產生的毒副作用；第二篇文章證實了ALOX12-12-HETE依賴G蛋白偶聯受體31顯著促進缺血再灌注導致的肝臟損傷效應，并建立了世界首例非人靈長類動物恒河猴肝臟缺血再灌注模型，系統并長期監測了ML355在肝臟缺血再灌注過程中及后期對肝臟的保護作用。

　　TNFAIP3的關鍵作用

　　特異性針對ASK1的抑制劑selonsertib（GS-4997）已經成功進入非酒精性脂肪肝炎的III期臨床試驗，是最有希望的非酒精性脂肪肝病候選藥物。然而，GS-4997幾乎完全抑制ASK1的活性，可能破壞ASK1正常生理功能，從而造成毒副作用。

　　今年上半年，李紅良教授研究組同樣在Nature Medicine上發文，首次揭示了天然免疫重要分子CFLAR在非酒精性脂肪肝炎進程中的關鍵負調控作用，并深入闡明了其分子機制。CFLAR就是ASK1重要調節因子和非酒精性脂肪肝治療潛在靶點之一。

　　最新這篇文章圍繞TNFAIP3，進一步通過高通量篩選和大量分子生物學實驗，證實TNFAIP3非酒精性脂肪肝發生發展過程中關鍵的ASK1負調控分子。

　　研究人員發現TNFAIP3能夠通過在病理條件下對ASK1進行去泛素化來抑制ASK1以及下游P38/JNK的活性，從而有效防止非酒精性脂肪肝及其并發癥的發生發展。該研究以非酒精性脂肪肝的臨床治療藥物研發為出發點，針對ASK1這個具有治療前景的臨床前藥物靶點，尋找到了新的非酒精性脂肪肝的治療靶點，降低了直接抑制ASK1酶活性產生的毒副作用，為非酒精性脂肪肝及相關代謝性疾病的臨床治療提供了新的理論基礎。

　　肝臟缺血再灌注重要研究進展

　　臨床發現，肝臟缺血再灌注損傷可導致10%早期肝臟移植后器官衰竭，45%急慢性組織排異現象和器官損傷，極大限制了肝臟切除術的適應癥及邊緣性肝臟供體的應用，嚴重阻礙了肝臟手術的應用和救治效果。

　　為了找到肝臟缺血再灌注損傷的根本原因，李紅良教授團隊運用轉錄組學、蛋白組學和代謝組學聯合分析，首次揭示了缺血階段的脂質代謝紊亂是肝臟缺血再灌注損傷過程中的重要病變，其中，12-脂氧化酶（ALOX12）的上調和12羥基二十烷四烯酸（12-HETE）蓄積尤為顯著，而炎癥及細胞死亡均為脂質代謝紊亂的后續事件。研究證實，ALOX12-12-HETE依賴G蛋白偶聯受體31顯著促進缺血再灌注導致的肝臟損傷效應，而使用ALOX12小分子抑制劑ML355可有效緩解肝臟損傷。該研究同時建立了世界首例非人靈長類動物恒河猴肝臟缺血再灌注模型，系統并長期監測了ML355在肝臟缺血再灌注過程中及后期對肝臟的保護作用。

　　這項研究是肝臟缺血再灌注領域的重大理論創新，提出肝臟缺血再灌注損傷的根本原因是缺血階段脂質信號網絡重構，使國際上研究者重新認識該疾病的根本發病機制，此項研究革新了肝臟缺血再灌注損傷的根本發病機制，填補了臨床治療肝切除及肝移植過程中缺血再灌注損傷的空白。該研究已申請藥物開發和臨床應用ZL4項，目前正進一步與藥物開發公司合作開發相關疾病的臨床藥物。