代謝功能障礙相關脂肪性肝炎研究有新發現

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）是全球最普遍的肝臟疾病，發病率高達25.2%，其中代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）是MASLD的進一步發展形式。MASH表現為嚴重的肝細胞損傷和肝臟炎癥，部分患者會進一步惡化至肝纖維化、肝硬化及肝癌，而臨床上針對MASH有效的治療方式還非常有限。因此，尋找潛在治療靶點以及有效的治療藥物具有重大科學意義。煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）屬于配體門控型離子通道蛋白，在神經細胞及非神經細胞中廣泛表達，但非神經細胞中nAChR的生理病理學功能還鮮為人知。

近日，南京大學現代生物研究院王麗蕊教授團隊與溫州醫科大學鄭明華教授以及北京地壇醫院楊松教授合作，發現CHRNA4能夠特異性表達在肝實質細胞中，并且在MASH小鼠和患者的肝臟中顯著上升，與MASH嚴重程度正相關。此外，研究人員發現CHRNA4內源性配體乙酰膽堿的來源是肝臟中的免疫細胞，這些細胞在MASH發展過程中數量增多，產生更多的乙酰膽堿以激活并上調肝實質細胞中的CHRNA4。另一方面，尼古丁是CHRNA4的外源性配體，也能夠激活并上調CHRNA4的表達。進一步的機制研究顯示，CHRNA4作為鈣離子通道蛋白，被配體激活后，能夠引發鈣離子內流，激活肝實質細胞炎癥信號通路，促進炎癥基因的表達以及炎癥因子的釋放，加速MASH的發展。研究人員還發現特異性敲除肝實質細胞中的Chrna4或者使用CHRNA4受體的小分子拮抗劑Lobeline，能夠明顯緩解飲食誘導造成或吸煙加重的MASH癥狀。

總之，這項研究發現乙酰膽堿-CHRNA4作為免疫細胞與肝實質細胞之間的交流樞紐，顯著加速了MASH的發病進程；另外，該研究證明CHRNA4可能是介導香煙中的尼古丁加重MASH發展的分子靶點；最后該研究提示以Lobeline為先導化合物研發靶向CHRNA4的新型MASH治療藥物將具有廣闊的臨床應用前景。

該研究成果以“Hepatocyte CHRNA4 mediates the MASH-promotive effects of immune cells-produced acetylcholine and smoking exposure in mice and humans”為題發表于代謝領域國際頂級期刊Cell Metabolism。本研究通訊作者為南京大學王麗蕊教授，溫州醫科大學鄭明華教授以及北京地壇醫院楊松教授，感謝鄭明華教授及楊松教授為本研究提供寶貴的臨床樣本。本文第一作者為博士研究生潘楚玥、劉俊和高穎生，第一通訊單位為南京大學。本課題獲得了南京大學“高層次人才啟動基金”、國家重點研發計劃等項目的支持。

在MASH小鼠和患者的肝臟中，免疫細胞分泌的乙酰膽堿以及香煙煙霧中的尼古丁能夠上調并激活肝實質細胞膜上的鈣離子通道蛋白CHRNA4，進而誘導鈣離子內流，激活炎癥信號通路，產生促炎細胞因子和趨化因子，趨化因子又將招募更多的免疫細胞，形成惡性循環，進一步加重肝臟炎癥，促進MASH的發展。相反，CHRNA4的拮抗劑Lobeline可以阻止乙酰膽堿或尼古丁與CHRNA4的結合，緩解MASH。