武漢大學生科院最新NatureImmunology文章

　　來自武漢大學生科院，中科院的研究人員揭示了內質網應激感應蛋白IRE1α通過調控巨噬細胞的極性活化影響機體的能量平衡，在肥胖與相關代謝疾病的發生發展中發揮重要的功能。這一研究成果公布在Nature Immunology雜志上。

　　巨噬細胞介導的慢性炎癥是肥胖誘發胰島素抵抗與2型糖尿病的關鍵環節。在代謝正常的脂肪組織中，存在大量處于替代性激活（又稱M2極性激活）狀態的巨噬細胞，通過抑制炎癥的作用參與維持脂肪組織的胰島素敏感性和代謝功能；而在營養過剩與肥胖發生過程中，白色脂肪組織中駐有大量侵潤的處于經典激活（又稱M1極性激活）狀態的巨噬細胞，通過分泌各種炎性因子促進代謝性炎癥的發生。在肥胖病人的代謝組織包括脂肪組織中，又同時呈現炎癥與內質網應激（ER stress）并存的狀況。

　　真核細胞中，當內質網難以承擔未折疊蛋白負荷或脂質代謝發生異常時，都會導致內質網應激，激活三條經典的未折疊蛋白響應(UPR，Unfolded Protein Response)通路，其中包括進化上高度保守的內質網應激感應分子IRE1通路。IRE1α是定位于內質網的跨膜蛋白，具有蛋白激酶與核酸內切酶的雙重活性，能夠在多種組織細胞中感應機體營養狀況的變化，因此可能在能量平衡調節與代謝紊亂的發生發展中扮演重要的角色。

　　在這篇文章中，研究人員為了解析IRE1α通路與肥胖引發的內質網應激及代謝性炎癥之間的機制關聯，研究人員構建了在髓性細胞（包括巨噬細胞）中特異敲除IRE1α的小鼠模型。

　　他們在生理學水平上的研究發現，在高脂喂養條件下，髓性細胞中缺失IRE1α的小鼠能夠通過增強棕色脂肪和米色脂肪的產熱活性，抵御高脂誘導下肥胖的發生；同時該小鼠的胰島素抵抗、高脂血癥和脂肪肝等代謝紊亂癥狀明顯改善。此外，伴隨高脂喂養發生的M1巨噬細胞在白色脂肪中的侵潤明顯減少，而M2巨噬細胞卻明顯增多。

　　通過進一步研究，研究人員發現巨噬細胞中IRE1α的缺失能夠促進皮下白色脂肪的棕色化，進而增強機體產熱消耗能量的能力。這些研究結果表明，在營養過剩狀況下，IRE1α能夠阻遏巨噬細胞的M2極性活化，進而誘發脂肪組織炎癥、降低能量消耗，從而在破壞機體能量平衡的過程中發揮關鍵的作用；而特異性抑制巨噬細胞中的IRE1α通路，對于肥胖、胰島素抵抗與2型糖尿病等代謝疾病的防治具有重要的轉化潛力。