武漢大學研制出新冠廣譜疫苗，一針可以保證510年免疫

　　新冠兇猛。新防控政策下，感冒藥、退燒藥、腹瀉藥、血氧儀、制氧機等先后成為緊俏商品，輝瑞特效藥Paxlovid更是一度一盒難求。

　　目前的新冠疫苗很難防住變異后的毒株，尤其是奧密克戎。

　　新冠病毒SARS-CoV-2持續累積突變，免疫逃逸能力越來越強，導致人們在接種疫苗后仍會出現突破性感染。如何提前預測病毒的進化軌跡，成為研究人員在下一代疫苗的設計中需要攻克的難題。

　　武漢大學病毒學國家重點實驗室藍柯教授和徐可教授團隊在研究總結新冠病毒的進化軌跡后，設計出了一種新冠廣譜疫苗，或可抵御未來變異株對人群的侵害。

　　1月4日，該研究論文在知名期刊《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine）上發表。

△論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3332

五大突變全覆蓋，從追趕病毒到跑在前頭

　　研究人員對一千一百多萬個新冠病毒序列進行了全面研究，結果表明SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）不是隨機進化的，其進化路徑有三種：高細胞感染性+低免疫逃逸能力、低細胞感染性+高免疫逃逸能力和高細胞感染性+高免疫逃逸能力。

△刺突蛋白進化路徑

　　除了Beta和Kappa等有限變種外，變種的病毒感染性和免疫抗性通常是不相容的。舉個例子，之前肆虐全球的奧密克戎變體具有免疫抗性最強，但僅在一種測試細胞系中表現出高感染性。

　　在接受澎湃新聞采訪時，徐可表示，未來新冠病毒仍然更有可能朝特定方向進化。“根據現有序列數據的分析，新冠病毒更傾向于向某一個方向進化，感染性更強，或是免疫逃逸能力更強。S蛋白突變位點的功能需要協調，單個位點只能實現單功能，很難兩者兼備。”

　　正因新冠病毒的進化路徑不同，單一毒株的疫苗無法有效保護人群對抗不同進化路徑上的其他變異株。

　　為應對新冠毒株的多種進化路徑，避免進化毒株發生抗原漂移和突變，武大團隊采取全新的設計策略，完成廣譜疫苗免疫原Span的序列設計。

　　研究人員分析NCBI數據庫中2675個蛋白序列的同源性，進而設計Span免疫原。研究團隊計算分析得出共性突變位點，反映了序列進化中交叉進化枝的普遍性。

　　小鼠實驗證明，接種過Span疫苗加強針的小鼠對奧密克戎變體的致命感染具有完全保護。進一步證明了廣譜疫苗對抗新冠病毒抗原漂移的重要性和可行性。

　　通過聚類算法，武大團隊篩選出五個不同進化枝的最常見突變，即D614G、del69-70、del144、N501Y和P681H，并完成Span蛋白抗原對高頻突變點位的全覆蓋。

　　納入高頻突變點位后，Span疫苗可以使接種人群免受高傳染性變種（如Delta和Lambda變種）的危害。相比之下，高免疫逃逸變體（如E484K）被Span完全覆蓋。

　　結果表明，Span抗原可以引發對異質變異性變異的廣泛體液免疫，包括WT、Beta和Delta變體。

　　Span抗原不僅提高了對覆蓋突變的保護，還可以提高針對未覆蓋突變的中和活性。相較于Swt疫苗，Span疫苗對所有10種變體表現出更廣泛的中和活性。

　　迄今為止，針對SARS-CoV-2的基于各種平臺的廣譜抗原正在開發中。然而，大多數抗原基于來自循環變體的嵌合序列，這些序列不能涵蓋所有變體，也不能預測未來的變體。

　　在武大團隊的策略中，Span抗原是通過基于SARS-CoV-2刺突蛋白的進化歷史計算共有序列而獲得的。這種獨特的策略使Span免疫原能夠實現廣譜活性，以中和各種循環毒株，以及對未來變體的逃逸能力。

　　研究表明，同源或異源原型加強疫苗接種或免疫調節劑佐劑可以提高針對變體的整體中和活性。然而，迫切需要設計為對任何當前變體以及未來的變體更具抵抗力的抗原。

　　簡單來說，武大科研人員點研究表明，無論新冠病毒在人群中發生了怎樣的變異，都來自同一個進化根源，而且在序列上具有相似性。因此，理想的廣譜疫苗抗原應該采用大多數變體的共有位點，以促進對這些變體和其他變體的廣泛中和。

人造抗原，瞄準毒株“沒變”的部分

　　這項研究的目的就是為了解決新冠病毒不同變異株之間難以交叉免疫，且現有基于早期毒株設計的疫苗對新變異株防護力降低的問題。

　　新冠病毒為什么兇猛？一個重要原因就是病毒不斷的變異，難以交叉免疫的原因也就在于此。

　　陽了一回，免疫系統產生了抗體，但是這個抗體只是針對感染的毒株，換一種新毒株，免疫系統就很難認出來了。很多新冠變病毒異株的突刺蛋白相對初期流行的毒株，變異點位已經多達十幾個甚至幾十個。而人體的免疫系統構建屏障和抗體的核心就是病毒突刺蛋白的氨基酸結構。

　　由于毒株變異太快，免疫系統的計劃趕不上變化，往往導致好不容易合成的抗體的效力大大減弱。

　　對這個問題，來自武漢大學的研究人員換了一種思路。

　　病毒變異再快，變的部分總是少數，不變的部分總是多數。能不能結合之前的數據，參考那些“沒變”的部分，造一個“人造抗原”出來，然后教免疫系統認得這個抗原。

　　按照這個思路，造出來的人造抗原代表了大批變異病毒的共同特征。說白了，有點“萬變不離其宗”的意思，以后就不怕認不出來了。

　　然后再通過這個“人造抗原”進行動物實驗，爭取讓動物的免疫系統產生能對絕大多數變異毒株都有效的抗體。

　　研究人員通過數據比對，下載了截至2021年2月NCBI數據庫中所有新冠病毒序列，去重后獲得2675條序列，通過進化聚類算法，計算分析得出共性突變位點和進化規律，設計出了人造抗原Span。

　　論文作者之一徐可表示：“可以說，它是新冠病毒毒株中最有代表性、最普適的一條序列。就像一個家庭里有數個兄弟姐妹，我們找出他們的共同特征并集中到了一起。”

　　△武大團隊發現的6個共性突變位點在Omicron流行株（縱向標記）中均有很大程度的保留（紅色表示該位點保留）。

　　Span抗原的6個共性突變位點在奧密克戎流行株中均有很大程度的保留，最近備受關注的新毒株BQ.1、BQ.1.1和XBB、XBB.1，包括在美國強勢崛起的XBB.1.5，也都和Span抗原共享5個共性突變位點。

　　研究顯示，Span抗原序列恰好位于新冠病毒S蛋白系統發育樹的中心位置，而且和奧密克戎聚類到一起。研究人員表示，用Span人造抗原序列研發的疫苗，有別于傳統的單序列疫苗，從本質上提升了抗原的廣譜性。未來，研究人員還會持續追蹤病毒在真實世界的變異。采用這種方式做出的廣譜疫苗，比過去我們追著病毒跑已經好了很多，走到了病毒的前面。

　　未來，我們或許五年或十年打一針廣譜疫苗就夠了。

參考文獻

https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_21450985

https://www.zhihu.com/question/577303685

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3332