每年只需兩次皮下注射！RNAi創新療法再獲新突破

　　今日，The Medicines Company宣布，每年只需接受兩次皮下注射的RNAi療法inclisiran，在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的關鍵性3期臨床試驗中，達到試驗的所有主要和次要終點。同時，Inclisiran表現出良好的安全性和耐受性。Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc遞送系統設計的靶向PCSK9的RNAi療法。此前，RNAi療法大多用于治療患者人數較少的罕見病。這一臨床試驗的成功展現了RNAi療法在治療患者人數眾多的大眾疾病類型方面的潛力，是RNAi療法自去年首款療法獲得FDA批準以來又一個重要突破。

　　LDL-C又稱為壞膽固醇，是導致心血管疾病的重要風險因子。即便降低LDL-C水平的他汀類藥物非常普及，心臟病仍然是世界范圍內導致死亡的首要因素之一。很多患者在使用最佳劑量的他汀類藥物之后，LDL-C水平仍然得不到足夠的控制，他們迫切需要創新療法來幫助進一步降低LDL-C水平。

　　Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi療法。它直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而防止肝臟生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細胞表面，與更多LDL結合，將它們從血液中清除。多款PCSK9抑制劑已經獲得FDA批準，而這款RNAi療法的優勢在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制膽固醇水平，為患者提供了一款非常便捷的治療選擇。

　　ORION-11是一款隨機雙盲，含安慰劑對照的關鍵性3期臨床試驗，參加試驗的患者患有動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD），或者即便使用最大耐受劑量的他汀類療法，LDL-C水平仍然得不到控制。這一試驗的主要終點是在接受治療17個月之后，LDL-C水平與基線相比的下降幅度。

　　試驗結果表明，inclisiran達到了試驗的所有主要終點和次要終點，療效與此前的1期和2期臨床試驗相當。The Medicines Company將在9月舉行的歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology）年會上公布試驗的詳細數據，并且計劃在今年第4季度向美國FDA遞交新藥申請（NDA）。此前公布的試驗結果表明，inclisiran能夠將LDL-C水平降低51%，并且維持至少210天。

　　這一試驗結果進一步表現出Alnylam Pharmaceuticals公司的增強穩定化學（Enhanced Stabilization Chemistry）-GalNAc遞送技術平臺的潛力。這一技術平臺通過對RNAi療法的RNA片段進行GalNAc化學修飾，不但提高其穩定性，而且可以促進RNAi療法的肝臟靶向遞送。對這類遞送技術的一個主要憂慮是RNAi療法可能產生的潛在肝臟毒性。由于此前的RNAi療法大多治療罕見病患者，患者的人數可能限制了對肝臟毒性的有效檢測。而這項臨床試驗包含1617名患者，inclisiran表現出的良好安全性和耐受性可能為RNAi療法治療大眾型疾病鋪平了道路。