注射一次PCSK9可降低LDL90％，持續10個月！

　　PCSK9（前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型）能參與調節肝低密度脂蛋白（LDL）受體的生命周期。研究發現，人體中PCSK9的功能獲得性突變與家族性高膽固醇血癥有關，而PCSK9的功能喪失性突變則會導致LDL膽固醇濃度降低，能預防冠心病，這使得PCSK9成為動脈粥樣硬化性心血管疾病治療中一個十分有吸引力的靶點。

　　PCSK9在肝臟中高表達，理論上，一次性編輯PCSK9可使血液中LDL膽固醇的水平更加持久（甚至是永久性）地降低。相比之下，目前已批準的療法（如他汀類藥物和PCSK9抗體）必須每天或每隔幾周進行長期服用，患者依從性較低。

　　5月19日，在Nature發表的一項研究中，Verve Therapeutics的研究人員采用單劑量的CRISPR堿基編輯器對非人類靈長類動物（NHP）進行體內治療后，動物血液中PCSK9蛋白和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平分別降低了約90％和60％，而且這種降低的持續時間長達10個月。

　　來源：Nature

　　CRISPR堿基編輯器是一種新興的基因編輯方式，與CRISPR-Cas9和其它基因編輯核酸酶相比，CRISPR堿基編輯器無需斷裂DNA雙鏈就可以進行精確的靶向操作。Verve使用脂質納米顆粒（LNP）通過靜脈注射遞送CRISPR腺嘌呤堿基編輯器。

　　堿基編輯方法概覽（來源：Nature）

　　在短期劑量反應研究中，食蟹猴接受治療兩周后，在0.5 mg / kg、1.0 mg / kg和1.5 mg / kg的劑量水平下都有超過50％的平均堿基編輯頻率。

　　肝臟中PCSK9編輯水平（e）、血液中PCSK9（f）和LDL膽固醇（g）降低的水平（來源：Nature）

　　長期研究使用了高劑量的3.0 mg / kg 來評估藥物耐受性和由PCSK9編輯導致的PCSK9和LDL膽固醇降低的持久性。結果表明，血液中PCSK9蛋白和LDL膽固醇在長達8個月的時間里分別穩定在約90％和60%的下降水平，而且在Verve最近的分析中，這種下降已經保持了10個月。

　　PCSK9腺嘌呤堿基編輯對食蟹猴的長期影響（來源：Nature）

　　耐受性方面，在短期和長期研究中，僅觀察到輕度短暫的天冬氨酸轉氨酶（AST）丙氨酸轉氨酶（ALT）升高，且在給藥兩周后完全恢復到正常范圍內。其它肝功能測試均未發生變化，迄今為止未觀察到不良事件。

　　脫靶編輯方面，在動物模型中的靶點編輯主要集中在肝臟，脾臟和腎上腺的編輯率較低（均值<1％）。

　　此外，在利用原代人肝細胞進行脫靶編輯評估時，研究人員在通過ONE-seq和Digenome-seq技術鑒定的63個可能的脫靶位點中均未觀察到脫靶編輯。

　　Verve首席科學官Andrew Bellinger博士說：“我們很高興看到LNP劑量在低至0.5 mg / kg時具有較高水平的肝臟編輯，這可能是一個對人體基因編輯功效的有力預測指標，而且療法在NHP中具有良好耐受性，在人類肝細胞中也未觀察到脫靶編輯，這些數據為評估堿基編輯方法在動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中的實用性提供了理論依據。”