淺析疾病基因的多態性（一）

　1　疾病的發生和發展存在著內因和外因

 　和任何事物一樣，疾病的發生和發展受著外因（包括環境因素）和內因（機體功能狀態）的影響，人類疾病常見的外因包括感染、中毒、外傷、理化因素和環境變化等，其作用是顯而易見的。從19～20世紀，醫學的發展對疾病外因的認識和處理取得了長足的進步，特別是對各種致病性病原體的檢出手段日益先進，各種致病性微生物（細菌、病毒、寄生蟲等）對機體的致病作用逐步明瞭。對這些感染性疾病所造成的病理、生理變化以及如何對其進行干預和防治措施，取得了很大的成績。對外傷和中毒、理化因素的致病作用和處理也在不斷進步。至于影響疾病發生發展的內因，人們雖然早已認識其存在，但由于缺乏足夠的研究手段，單憑組織學和細胞水平的探索無法闡明其奧妙，因此長期停留在一個不具體的抽象概念上，例如，人們早已認識同一種疾病在不同人體有不同的表現，同樣的外因條件有人可以得病，有人不得病。同樣存在高血壓、高血糖或高血脂，有人出現心血管損害，有人出現腦血管病變，有人則出現腎臟病變。對于這些現象通常都是以內因條件不同，身體素質、遺傳背景的差異、機體功能狀態不同等作為解釋，內因條件成為一個含混的名詞。這些差異的物質基礎是什么?它們的作用規律如何?能不能事先了解和加以防范?都只是作為一種懸念存在。一直到20世紀的中葉，隨著分子生物學技術的發展，人們才充分認識到遺傳基因的差異是疾病發生發展中內因的物質基礎。同樣的疾病在不同的人體存在著千差萬別，主要是遺傳基因背景不同所造成的。一種疾病臨床表型的多樣性與其遺傳基因背景的差異是有內在聯系的。

　　2　人類疾病譜的變化突出了研究內因的重要性

　　目前，我國在常見的由外因（致病性微生物或毒物）為主導因素誘發的疾病在逐步減少或得到控制。而腫瘤、心腦血管病、高血壓、糖尿病、各種代謝性疾病、自身免疫性疾病正在成為人類疾病譜的主要內容。這些疾病的發生與發展固然受環境因素（如吸煙、飲食種類、生活習慣等）的影響，但毫無疑問，與遺傳、體質、家族背景有很大的聯系。“內因”在這些疾病發生中起著重要的作用。在研究這些疾病的過程中，不能沿襲以往的老辦法，簡單地將病原體的致病力視為矛盾的主要方面，靜止地去觀察機體作出的反應，視機體為一個被動的“受害者”，而必須強調機體內在條件的變化在疾病的發生發展中往往起主導作用。因此只有更多地了解“內因”才能正確認識這些疾病的發生規律。一些經典的遺傳性疾病（如多囊腎、肝豆狀核變性、胱氨酸尿等）與家系遺傳的聯系已為人熟知。在這些情況下，機體缺乏某種酶（如肝豆狀核變性患者缺乏銅藍蛋白酶）或是某些從胚胎中所帶來的細胞生長發育的畸變（如多囊腎）主導了整個疾病的發展過程。但21世紀我們所面臨的絕大多數疾病都不是這種受單一因素控制的疾病，不論是糖尿病或高血壓都是受著多種內在因素和環境條件的影響，其復雜性與多樣性遠非某種感染或經典的遺傳病所能比擬。隨著分子生物學技術的發展，對人類基因結構、功能的逐步深入了解，我們已有可能科學地認識這些以內因為主的疾病及其發生發展的機制，并提出富有針對性的干預措施。

　　3　基因在人類疾病發生中的作用

　　為了認識基因背景在人類疾病發生中的作用，人們走過了一個漫長的過程。早在1866年，孟德爾就指出了在連續世代中個體性狀表現類型方面的某些規律。1906年，英國生物學家William　Bateson建議將專門研究遺傳變異規律的生物學領域命名為遺傳學（Genetics）。但是直到1944年遺傳信息傳遞物質DNA發現后，人類遺傳學與疾病發生之間的聯系更多的也只是理論上的推測，沒有取得任何實質性進展。因此，疾病發病機制的研究還是主要集中在致病微生物、物理化學因素等外因方面，手段也是以細胞病理學和生物化學方法為主。1953年，Watson和Crick闡明了DNA雙螺旋結構，從此才真正拉開了人類基因研究的帷幕。近50年來隨著研究方法和對基因水平認識的提高，基因研究已成為生物學和醫學研究中的一個重要領域。1977年，人類第一個基因被克隆，此后許多單基因病的致病基因被定位克隆，到目前為止已有100多個單基因疾病的致病基因被定位克隆。這些有明確遺傳特征的單基因疾病只發生于有異常基因或有異常染色體數目或結構的個體。如由突變基因引起的半乳糖血癥、苯丙酮尿癥等和由染色體畸變引起的Down綜合征、Turner綜合征等，這些疾病往往在幼年即發病。還有一些異常遺傳結構雖然改變了機體的代謝，但在一般生活條件下仍可為個體所耐受，只在接觸特殊環境條件時才發病，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（C-6-PD）缺乏者在食用蠶豆或服用伯氨喹啉等藥物后會發生溶血危象。單基因病的傳遞遵循孟德爾定律，基因型和表型之間存在著一定對應關系。因此，可借助家系連鎖分析及癥狀作出初步診斷，以遺傳圖為線索尋找致病基因進行定位克隆。一旦克隆成功即可通過檢索基因作為診斷手段。單基因病的病種雖然不少，但數量上僅占少數，有的十分罕見。事實上多數與遺傳基因相關的疾病都是多基因病，目前十分常見的高血壓、心腦血管病、糖尿病、腫瘤、風濕病、腎臟病等，其發生都有一定的遺傳背景，但又以一定的環境為誘因，遺傳因素在其中所起作用程度各異。從理論上講，人類疾病都直接或間接地與基因相關。根據這一概念，人類疾病可分為三類：

　　3．1　單基因病　這類疾病至少已發現6　000余種，它們的主要病因是一個基因位點上的缺陷等位基因。單基因病通常呈現特征性的家系傳遞格局。它們在家系中表現為孟德爾傳遞方式，即常染色體、性染色體的顯、隱性以及共顯性遺傳。

　　3．2　多基因病　這類疾病起因于遺傳素質和環境因素。多基因病有家庭聚集現象，但無單基因病那樣明確的家系傳遞格局。多基因疾病與疾病相關性狀的傳遞大多不遵循孟德爾定律。因此，對由多基因引起的常見病要剖解各個基因在疾病發生中的作用，遠比研究單基因疾病復雜得多。此外，這些病的發生不但涉及1個以上的基因，而且這些基因之間的相互作用以及可能調控這些基因表達的環境因子多樣而復雜。其臨床病癥是多個基因彼此之間細微作用的綜合效應。人類大多數疾病都屬于這一范疇。

　　3．3　獲得性基因病　這類疾病是由于病原微生物感染引起的傳染病。這類疾病雖然不符合經典的遺傳病的概念，但大多數都是病原微生物的基因組與人類基因組相互作用的結果，最終通過破壞人類基因的正常協調與功能而使人體致病。HIV病毒感染的研究已證明了這一點。

　　4　基因組序列變異與基因多態性

　　人類基因組計劃（human genome project）的實施毫無疑問地將大大推動21世紀生命科學的進展。雖然人類DNA測序工作預計將提前在2003年之前完成，并可延伸出許多其它相關的研究分支，例如功能基因組學（functional genomics）和基因組序列變異的研究，但它的完成僅僅是拉開了基因組研究的序幕。基因組序列出現變異是基因組在遺傳學上的基本特征之一，它是人類進化和適應環境的必然結果。基因組中的這種變異——基因多態性，有不同的表現形式，如點突變、插入、缺失和不同數目串聯重復等，其中以單核苷酸多態性（single necleotide polymorphism，SNPs）的發生頻率最高。平均每1　000個堿基就會出現一個SNPs。對于任何兩個人來說，基因組序列有99％是相同的，但是，還有1％的機會可能存在差異，并因此而造成人類在身材、體形、膚色及對疾病易感性和對藥物治療反應性等方面的千差萬別。正是基因多態性（gene polymorphism）造就了人與人之間在疾病表型（clinical phenotype）上的個體差異性。當然基因組序列的變異也存在著是否產生功能變化的問題，有的基因組序列存在著變異，但并不一定帶來該特定基因功能上的變化，在表型上就不致造成差異。對人類基因組序列中多態性的類型及表型、發生頻率及在人群中的分布特點進行研究，是推動人類遺傳學發展的一個關鍵環節，而利用基因多態性對生物體的影響來對疾病的發生和發展進行研究，將是人類認識、征服疾病的一個巨大飛躍。對于大多數多基因疾病，一些基因的基因多態性不一定與疾病的易感性直接有關。但是疾病一旦發生，這些基因多態性對其編碼蛋白質的不同影響，將會使疾病的臨床表型在不同基因型的個體之間出現差異。同樣，將藥物療效與基因多態性結合起來，有可能找出某些特殊人群。在他們身上那些被臨床試驗證明是“無效”的藥物仍可能發揮作用，并可從中排除那些會出現副作用的患者。這將會大大提高藥物效果，同時減少藥物不良反應的發生。因此，從臨床研究出發，根據疾病病理生理特征性改變，選擇合適的候選基因分析其多態性與臨床表型（癥候、轉歸、治療反應）之間的聯系，將為臨床上從基因水平認識多基因疾病亞臨床表型的本質及有選擇性地采取個體化治療奠定基礎。