淺析ADC藥物的IND申報中的臨床前研究

ADC（抗體-藥物偶聯）藥物是由單克隆抗體、連接子和小分子藥物組成的復合物，小分子藥物通過連接子與抗體相偶聯。因為偶聯方式不同，ADC藥物的產物結構也不同，因此對其臨床前的藥效學、毒理學和藥理學等的評估帶來困難。對于ADC藥物的IND申報來說，國內需要提交的IND申報資料要比西方的多，國內法規環境變化也要引起注意。ADC藥物臨床前研究需要注意的以下幾個問題。

抗體藥物偶聯物（ADC）是近年來腫瘤治療研究的焦點，在中國CRO排名中靠前的美迪西擁有高水準的專業技術和豐富的ADC項目經驗，可為國內外客戶提供符合中國和美國新藥申報要求的臨床前藥效、藥代動力學和安全性評價服務以及一體化的IND申報注冊服務。

在開展ADC藥物臨床前試驗時，試驗設計根據科學和基于風險的策略，按照具體問題具體分析的方法，主要因為沒有ADC專門的指導原則，試驗設計的背后要有合理的科學解釋。ADC藥物的臨床前安全性評價尚無特定的指導原則，毒性試驗設計需參考根據生物技術藥（ICH S6）和抗腫瘤藥（S9），并按照“case by case”的原則進行試驗設計。

ADC藥物安全評估時選擇合適的中心也非常重要，和CDE溝通非常關鍵，時間是越早越好，了解你的產品，背后的科學依據，CED建議非常重要，IND提交前申請pre-IND會議，在IND package里要包含正式的會議記錄等都會有助于IND申報成功。

1、ADC藥物的特點：

（1）ADC藥物同時具備小分子細胞毒藥物和大分子抗體藥物的特性，毒理學試驗中需同時關注小分子藥物和大分子抗體的毒性。

（2）ADC藥物結構和工藝較為復雜，其連接分子類型、連接部位、抗體與小分子結合造成的聚合、裂解等均為影響毒性的重要因素。

（3）ADC的靶向性來自其中抗體部分（antibody），如正常細胞靶向毒性和與免疫原性、免疫毒性有關的生物大分子毒性。

（4）毒性大部分來自小分子化藥毒物部分(payload)，抗體部分也可以帶有毒性（ADCC與CDC）。小分子藥物決定ADC的主要毒效應譜。

進行IND申報和生物制品許可申請(BLA)提交時，臨床前研究需要考慮以下內容：

	ICH S6(R1)	ICH S9
種屬選擇	ADC相關動物種屬	NA
ADC穩定性	檢驗人和動物血漿
ADC毒性	整體安全評估
Payload毒性	以NEM對待（novel payload）	有限的評估
TK	NA	評估共軛和非共軛形式

 

ADC藥物進行中國IND申報臨床前研究需要考慮以下問題

試驗	待測物	試驗持續時間	IND	BLA
毒理（相關種屬，包括SP）	ADC	單次或重復給藥，3個月	是	是
毒理（rat）	Payload	單次給藥	是
體外血漿穩定性	ADC	NA	是
TCR	ADC	NA	是
遺傳毒理	Payload			是
生殖毒理	Payload			是

 

2、ADC藥物的安全藥理試驗：可以結合在毒理試驗中開展，對于新的小分子藥物需要開展hERG試驗。 組織交叉試驗：需要在人和猴中評價ADC和裸抗。

3、毒理試驗：

（1）僅有一種相關動物種屬時，在一種種屬中開展毒理試驗是可以的，但需要提供數據支持。

（2）在缺乏相關動物種屬時，轉基因動物模型優于ADC替代分子。

（3）在非相關種屬（如嚙齒類）進行1個月毒理試驗是有益的。

（4）為了檢測小分子毒性，在2個動物種屬中開展毒理試驗是需要的。

（5）對于mAb和Linker來說毒理試驗是不必要的。

（6）在進行毒理試驗中要進行免疫原性測試。

4、PK/TK研究：

（1）單獨的PK試驗是需要的，但如果毒理試驗設計非常好，科學依據充足，可以將此部分與CED溝通，單獨PK和TK結合在一起在毒理試驗中完成，這樣可以節省時間和資金。

（2）需要分析free drug, conjugated drug, intact ADC和TAb。

（3）需要進行ADC藥物分布評估，小分子藥物的分布、代謝、排泄和物料平衡。

（4）需要開展人和動物中的血漿穩定性試驗。

（5）為了檢測小分子毒性，還應當開展生物轉化、血漿蛋白結合、藥物代謝酶試驗。

由于ADC可以降低藥物的系統毒性、減少細胞毒藥物的用量、提高了藥物的靶向分布、增大細胞毒類藥物的安全窗，越來越多的用于治療腫瘤。ADC仍存在安全擔憂，常見的毒性反應有肝功能損傷、骨髓抑制、外周神經病變等。目前國內外也沒有針對ADC的安全評價指導原則，在進行非臨床安全性評價時遵循"case by case"原則，保持與CED溝通，會有助于IND申請。目前國內還沒有ADC上市，市場前景廣闊，可謂挑戰與機遇并存。