深圳大學特聘教授最新PNAS文章

來自深圳大學醫學部腫瘤研究中心，加州大學圣地亞哥分校的研究人員首次報道了靈菌紅素和其類似物奧巴克拉，能在微量濃度下抑制Wnt信號通路，阻斷腫瘤的生長，這為靈菌紅素及其類似物在治療癌癥方面的研究邁出了新的一步。

這一研究成果在線公布在10月31日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上，這項研究所有工作均在深圳大學醫學部完成，文章通訊作者是深圳大學醫學部腫瘤研究中心特聘教授呂德生教授和Dennis A. Carson教授。呂教授已在多個研究領域獲得原創性研究成果，1997年，他鑒定了第一個原核生物的鋅轉運蛋白；2001年，發現雌激素相關受體能夠調控乳腺癌標記基因PS2的表達；2004年，首次發現Wnt信號通路在慢性淋巴細胞白血病中被激活，并已鑒定多個新穎的Wnt信號通路抑制劑。第一作者是王中原講師和博士后李博。

Wnt信號通路在發育和組織穩態維持上發揮重要作用，這一信號通路的異常活化與人類多種惡性腫瘤的發生發展和復發轉移密切相關，然而迄今為止，還沒有針對Wnt信號通路的藥物應用于惡性腫瘤的臨床治療。

靈菌紅素是一種紅色的具有生物活性的細菌次級代謝產物，在抗細菌、真菌、原生動物、瘧疾和腫瘤等方面發揮生物活性作用。目前，靈菌紅素的類似物奧巴克拉已經應用于白血病的臨床試驗中，但是其作用機理還不甚清楚。

在這篇文章中，研究人員首次報道了靈菌紅素和其類似物奧巴克拉能夠在納摩爾濃度下強有力地抑制Wnt信號通路，在乳腺癌細胞中抑制Wnt信號通路受體蛋白LRP6和銜接蛋白DVL的磷酸化，同時能夠活化GSK3β，導致下游轉錄激活因子β-catenin的降解，從而阻斷Wnt信號通路靶基因Cyclin D1的轉錄。

同時在乳腺癌移植瘤模型和Wnt驅動的小鼠乳腺癌模型中，研究人員發現靈菌紅素通過阻斷Wnt信號通路，抑制腫瘤的生長。這些結果揭示靈菌紅素及其類似物具有治療乳腺癌和其它由Wnt通路異常驅動的惡性腫瘤的潛力。

Wnt信號通路與癌癥關系密切，利用這一點，近期日本的一個研究組開發了一個新的小分子Wnt抑制劑，命名為NCB-0846。這一抑制劑可為藥物難治性大腸癌患者，提供一種新的治療方案。

篩選了一個激酶復合物文庫，隨后進行了先導物優化，從而導致了NCB-0846的發現，它可以抑制IC50值為21納米的TNIK的激酶活性。RIKEN CLST研究人員進行的X射線晶體結構分析發現，NCB-0846可結合一個無效構象的TNIK，這對于Wnt抑制可能是必不可少的。NCB-0846是口服給藥，可抑制患者來源的大腸癌異種移植物的生長。NCB-0846可抑制大腸癌細胞的各種CSC活性，以及它們的CSC標志物的表達。

作者簡介：
呂德生教授，深圳大學腫瘤研究中心特聘教授，于1998年獲得加拿大多倫多大學博士學位，1998年-2001年，在加拿大麥吉爾大學分子腫瘤中心進行博士后研究；2001年-2012年，在美國加州大學圣地亞哥分校腫瘤中心先后任助理研究員、副研究員。已在多個研究領域獲得原創性研究成果，1997年，他鑒定了第一個原核生物的鋅轉運蛋白；2001年，發現雌激素相關受體能夠調控乳腺癌標記基因PS2的表達；2004年，首次發現Wnt信號通路在慢性淋巴細胞白血病中被激活，并已鑒定多個新穎的Wnt信號通路抑制劑,其中一項有關鹽霉素對腫瘤干細胞的抑制機理研究被頂級科學雜志Nature Medicine選作研究亮點加以介紹。 目前的主要研究方向是腫瘤信號通路、腫瘤干細胞和抗腫瘤新藥的研發，已發表40余篇科學論文，包括多篇發表于PNAS、Cancer Res、J Biol Chem 等國際權威刊物上的高水平文章，論文已被引用超過1000次，并已申請多項國際ZL，目前擔任PNAS、 Blood、 Cancer Research、Clinical Cancer Research等國際著名雜志特約審稿專家。