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“我們期待新的免疫檢查點給我們帶來一個新的機會，對于PD-1不反應或者耐藥的病人，有新的藥物手段。”
6月13日，中科院院士董晨在第25屆上海國際生物技術與醫藥研討會開幕式上發表主旨演講。圖片來源：BIO-FORUM 2023
免疫檢查點抑制劑的問世，宣告了癌癥免疫治療的新時代。但中國科學院院士、國際著名免疫學家董晨指出，該療法面臨三大挑戰：一是存在相當多的免疫副反應；二是絕大多數實體瘤反應率偏低；三是T細胞耗竭問題。后兩者都提示還有其他的免疫檢查點存在。
“PD-1藥物的機理是，短暫恢復T細胞在腫瘤環境中的增殖和它的功能（殺傷腫瘤細胞），但這不能完全扭轉T細胞耗竭。我們需要對T細胞耗竭的分子機制有進一步的認識，才能研發出比PD-1更有效的藥物。“
6月13日，在第25屆上海國際生物技術與醫藥研討會（BIO-FORUM 2023）開幕式上，董晨發表主旨演講，分享其在T細胞和免疫治療領域基礎研究轉化的最新成果。
2020年8月，董晨辭去清華大學醫學院院長職務加盟上海交通大學，領銜創辦上海市免疫治療創新研究院，推進免疫治療的源頭創新和臨床疾病的研究。他同時還是抗體藥創新企業鑫康合生物醫藥的科學創始人、首席科學顧問。
就在董晨演講當日，鑫康合生物醫藥宣布，其自主研發的抗癌新藥XKH002在中國的臨床試驗申請獲批，四個月前，該藥也已在美國獲批進入臨床階段。據公司介紹，這是一款針對免疫檢查點分子B7S1的阻斷抗體，有助于恢復和增強機體抗腫瘤免疫應答，具有廣譜抗癌的潛力，有望成為全球“first-in-class”（同類首創）新藥。
董晨也在演講中公布了這則好消息，“我們期待新的免疫檢查點給我們帶來一個新的機會，對于PD-1不反應或者耐藥的病人，有新的藥物手段。”
中國細胞治療有望趕超美國
人體有一類殺傷性T細胞（CD8+ T細胞），充當“免疫系統的職業殺手”，可以識別并消滅被病毒感染的細胞和腫瘤細胞。如今“大熱”的免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1），正是依靠增強T細胞的抗腫瘤免疫應答，來戰勝癌癥。
2013年，《科學》（Science）雜志將癌癥免疫治療列為年度最重要的科學突破，“免疫學家治療腫瘤的多年夢想得到了實現。”董晨在演講中感嘆。他舉了TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法先驅斯蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg )和“CAR-T之父”卡爾·朱恩（Carl June）的例子，從概念上看，這兩種療法都是采集人體殺傷性T細胞，在體外擴增和加工后，再回輸到病人體內。
區別在于，血液瘤無法像實體瘤一樣富集腫瘤特異性T細胞，因此朱恩想到的辦法是，利用病人外周血中的CD8+ T細胞，并讓它們“戴上一雙能夠識別腫瘤細胞的眼睛”，董晨形象地形容。這副“眼睛”也就是CAR （嵌合抗原受體）基因，通過病毒載體被傳遞到T細胞中。
董晨指出，由于療效突出，目前全世界都在開發利用CD8+ T細胞對抗腫瘤，“這是現在細胞治療的基本格局。”最近，全球首個實體瘤TIL療法獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）優先審評資格，上市在即。
“從2016年開始，中國進行的臨床研究數量就超過了美國。目前中國細胞治療和美國基本處于并跑階段，如果基礎研究、臨床試驗和監管政策上能夠合力，我們國家是有可能跑到前面的。”在此，董晨特別提及中國創新藥企傳奇生物研發的BCMA CAR-T細胞療法Carvykti（西達基奧侖賽）。在最近召開的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，其最新臨床試驗數據顯示優于其他海外大型藥企的同類產品。（詳見澎湃科技報道：
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董晨表示，長三角在中國細胞治療版圖中有著重要位置。他十分肯定去年11月上海多部門聯合發布的《上海市促進細胞治療科技創新與產業發展行動方案（2022-2024 年)》，“非常高興看到上海把細胞治療作為一個重點發展的領域”，“希望未來更多的創新藥首先在上海落地，第一個由上海醫院的病人用上，這才是真正形成我們生物醫藥的創新鏈條。”
過敏性疾病增多，是免疫反應過強
董晨指出，眾多疾病的發生發展，都可以歸因于免疫系統的紊亂和病變。2021年全球銷售額前十的藥物中有7個和免疫學相關。正是因為這樣重要的戰略地位，免疫學領域也備受諾貝爾獎青睞。
人體的免疫失衡分為兩種：免疫反應過弱或過強。大量自身免疫性疾病就屬后者。據估計，中國十分之一的人群患有自身免疫性疾病，包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、蕁麻疹、銀屑病等等。
“現在越來越多人有過敏性疾病，尤其是嬰幼兒，這也是因為環境和社會的改變，我們人體的免疫系統不能適應環境。”董晨說，可以通過藥物手段，“把過強的免疫反應壓下來，來治療這些疾病。”
自2003年上市以來，“神藥”阿達木單抗在類風濕關節炎和銀屑病等疾病治療上均取得重大突破，成為全球“藥王”，“證明細胞因子已成為治療慢性炎癥最主要也是最成功的靶點。”董晨介紹，近年來，靶向白細胞介素IL-17和IL-23的多款藥物，獲批多個適應癥，年銷售額也已突破100億美金。
2005年和2009年，董晨實驗室先后參與發現了兩類新的輔助性T細胞：Th17細胞和Tfh細胞，成為相關領域的奠基者和研究權威。IL-17和IL-23正是Th17細胞相關的細胞因子。
此后，董晨團隊對IL-17細胞因子家族中的IL-17F的功能進行了深入研究，發現在敲除IL-17A（IL-17的原型）基因的基礎上敲除IL-17F基因，銀屑病模型小鼠的角質細胞增生進一步下降，皮膚組織炎癥也幾乎消失。
基于該研究，董晨創辦的鑫康合生物醫藥合作研發了國內第一款IL-17A/F單抗新藥（XKH004），有望成為“best-in-class”（同類最優）的銀屑病和強直性脊柱炎藥物。