環形RNA獲新研究進展

　　9月18日，國際著名學術期刊《細胞》在線發表了中科院上海生命科學研究院計算生物學伙伴研究所楊力課題組和生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲課題組關于環形RNA研究的最新進展。該研究成果首次闡明了互補序列對外顯子來源環形RNA產生的調節機制，并進一步揭示了互補序列競爭性配對介導的可變環化調控，以全新的理論視角揭示了基因表達在轉錄／轉錄后水平的復雜性和多樣性。

　　眾所周知，生命體的遺傳信息通過轉錄從脫氧核糖核酸（即DNA）傳遞到核糖核酸（即RNA）中，再通過翻譯傳遞到蛋白質。通常情況下，真核生物基因在轉錄后通過RNA剪接去除基因內的非編碼內含子序列，并將含有蛋白編碼信息的基因外顯子序列順序地連接在一起，形成成熟的線形RNA分子。包括人在內的高等真核生物可以通過可變剪接，由一個基因產生多種不同功能的成熟RNA及其相應蛋白產物，這在不改變基因數目的前提下極大地提高了基因表達及其功能的復雜性和多樣性。RNA可變剪接與生物體正常生理功能息息相關，而異常的可變剪接則導致多種重要人類疾病，如脊髓肌肉萎縮癥、強直性肌營養不良癥、老年癡呆和癌癥等。

　　在真核生物中還存在一種反向的剪接反應，使得基因的外顯子序列反向首尾連接形成環形RNA。 最近的研究發現數以千計環形RNA的存在，這些環形RNA的發現進一步豐富了長非編碼RNA的研究范疇，但是對這些環形RNA生成加工及其機制的研究尚處在起始階段。陳玲玲課題組和楊力課題組在2013年首次揭示了內含子來源的環形RNA的形成機制和分子功能（Zhang et al, Mol Cell, 2013, 51:792-806），在環形RNA的分子預測、生成加工、功能研究等方面積累了豐富的經驗。

　　上海生科院科研人員利用特殊核酸酶（RNase R）對環形RNA富集，采用全新的計算分析流程，在人源胚胎干細胞H9中發現近萬條環形RNA。通過計算分析與實驗手段相結合，首次證明了內含子RNA互補序列介導的外顯子環化（環形RNA形成）。該研究同時還發現，不同區域間互補序列的競爭性配對，可以選擇性的產生線形RNA或是環形RNA，即內含子內部形成的互補序列配對會促進線形RNA的產生，而跨內含子間的互補序列配對則更有利于環形RNA的產生。值得一提的是，這種互補序列的競爭性配對在不同物種間呈現差異的組合模式，使得外顯子來源環形RNA的表達具有物種特異性。更為重要的是，在人類基因組內含子區域中蘊含著大量的互補序列（如Alu等序列），這些互補序列的選擇配對及其動態調控使得同一個基因可以產生多個環形RNA，這種現象被稱為可變環化（alternative circularization）。

　　專家表示，這一系列的發現，揭示了環形RNA這一類新型非編碼RNA體內的廣泛存在，進一步以全新的理論視角揭示了基因表達在轉錄／轉錄后水平的復雜性和多樣性，為深入研究外顯子環化、可變環化、以及剪接的調控機制奠定了堅實的理論基礎。

　　據悉，該課題在楊力研究員和陳玲玲研究員共同指導下，由博士研究生張曉鷗、王海濱和張楊完成，第二軍醫大學盧旭華副教授也參與了部分工作。該項研究得到了中科院、基金委、科技部和上海生科院的經費支持。