生物物理所等在帕金森氏病致病機理方面取得新進展

　　隨著人口老齡化加劇，神經退行性疾病發病率顯著增加，帕金森氏病作為第二大神經退行性疾病，其主要臨床特征是靜止性震顫、運動遲緩和肌僵直，神經病理學特征是位于黑質致密部的多巴胺神經元的丟失及路易斯小體的形成。導致帕金森氏病因素主要包括兩方面，一是由基因突變導致的家族遺傳性帕金森氏病；二是由于環境毒素及衰老過程中體內活性氧的累積導致的多巴胺能神經元死亡出現的散發性帕金森氏病。但是由基因突變導致的帕金森氏病只占少數部分，大多數的帕金森氏病患者都是散發性，因此研究氧化壓力下多巴胺神經元死亡的分子作用機制及發現新的藥物作用靶點具有重要意義。

　　中國科學院生物物理研究所研究員袁增強組一直致力于神經細胞死亡及神經退行性疾病的分子作用機制研究。在此前研究中發現了Mst1/2 (Xiao et al., JNS 2011)及FOXO家族(Xie et al. EMBO Report 2012； Peng et al., JNS 2015) 在調控神經細胞死亡中發揮了重要的功能。10月30日，Cell Death & Differentiation 雜志在線報道了袁增強組關于c-Abl-p38α信號在多巴胺神經元死亡中發揮重要作用的文章，文章題為c-Abl–p38α signaling plays an important role in MPTP-induced neuronal death。

　　在這項最新的研究中，袁增強實驗室發現非受體酪氨酸激酶c-Abl在MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫砒啶)誘導的多巴胺神經元死亡發揮重要作用。在MPTP處理小鼠紋狀體及黑質致密部發現c-Abl顯著被激活，神經元中特異性敲除c-Abl可以顯著減少MPTP導致的多巴胺神經元死亡。注射c-Abl抑制劑STI571（甲磺酸伊馬替尼）同樣可以顯著減少MPTP誘導的神經元死亡，并且顯著改善小鼠運動協調能力。結合SILAC技術及生化方法，鑒定到在氧化壓力下c-Abl主要激活了下游底物p38α。c-Abl特異性的酪氨酸磷酸化p38α Y182及Y323位點，促進p38α二聚體的形成進而激活p38α。p38α的抑制劑也能夠顯著抑制MPTP導致的多巴胺神經元的死亡及改善小鼠的運動協調能力。這項研究顯示開發特異性的能夠順利通過血腦屏障的c-Abl或p38α抑制劑在預防或者治療散發性帕金森氏病具有重要的應用前景。

　　該論文實驗部分主要由博士生吳榮完成，袁增強實驗室的陳紅、馬鈞及何晴也有重要貢獻。袁增強及中山大學研究員黎明濤為該論文的共同通訊作者。此項工作質譜方面得到薛鵬、色譜方面得到牛麗麗的大力幫助。該研究得到了科技部和國家自然科學基金委的基金支持。

圖示：A，c-Abl敲出減少MPTP誘導的多巴胺神經元死亡；B，氧化壓力誘導多巴胺神經元死亡的分子機制模式圖。