甲狀腺自身抗體與妊娠結局的關系

摘要：自身免疫因素是不良妊娠結局的常見病因，其中甲狀腺疾病是妊娠期婦女最常見的疾病之一。研究發現，甲狀腺自身抗體與流產、早產、不孕、胎盤早剝、圍產兒死亡、產后甲狀腺炎等相關，是一個重要的檢測指標。文章就甲狀腺自身抗體與妊娠結局的最新研究進展做一闡述，希望對臨床研究有指導作用。

自身免疫性甲狀腺病（autoimmune thyroid diseases，AITD）主要包括Graves病（Graves disease，GD）和自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT），由自身免疫功能紊亂引起，存在多種體液免疫異常和細胞免疫異常。其中，甲狀腺自身抗體是體液免疫異常的標志物之一，對疾病的診斷和病情預后評估具有重要的臨床意義，研究甲狀腺自身抗體與妊娠結局的關系是一個令人關注的問題。

1、甲狀腺自身抗體概述

甲狀腺自身抗體包括甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）和促甲狀腺激素受體抗體（autoantibodies against the thyroid-stimulating hormone receptor，TRAb），是甲狀腺自身免疫的標志物。

1.1 TPOAb

TPOAb過去稱為甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody，TMAb），可以與甲狀腺細胞膜含微粒體成分的抗原發生反應。后來研究發現，微粒體抗原的主要成分是甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）。TPOAb是針對具有多種不同抗原決定簇TPO的一種多克隆抗體，以IgG為主。TPOAb的病理作用較為明確，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）和補體介導的細胞毒性作用，還通過與TPO結合，從而在破壞甲狀腺細胞中發揮重要作用。TPOAb的存在預示著潛在的甲狀腺功能損傷，是診斷橋本甲狀腺炎的金標準。該指標靈敏、準確，明顯優于甲狀腺細針穿刺細胞學檢查。TPOAb陽性是診斷Graves病的輔助指標，尤其對于TRAb陰性的患者。高滴度的TPOAb是甲狀腺功能減退的危險因素。

1.2 TgAb

TgAb是第一個被發現的甲狀腺自身抗體，針對甲狀腺球蛋白（Tg）不同抗原決定簇的多克隆抗體，以IgG為主。其抗原成分位于甲狀腺濾泡膠質中，與甲狀腺激素的合成和分泌有著密切的關系。TgAb的病理意義目前不明確，體外實驗證實，TgAb在抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用中發揮一定作用。在自身免疫性甲狀腺病的診斷和預后中TgAb 的靈敏度和特異度均不如TPOAb，是TPOAb的有力補充，但是兩者同時出現，更提示著甲狀腺功能損傷的嚴重性。以往流行病學調查結果報道，TgAb的陽性率比TPOAb低，但隨著檢測方法的不斷改進，應用敏感方法檢測TgAb的陽性率有所提高。TgAb也是AITD的標志性抗體，甲狀腺自身免疫異常時，TgAb往往伴隨TPOAb同時出現，但在GD患者中，TgAb的陽性率低于TPOAb。

1.3 TRAb

TRAb有廣義和狹義之分，廣義指所有與促甲狀腺激素（TSH）受體結合的抗體，包括TSH受體刺激性抗體（thyroid-stimulating antibody，TSAb）、TSH受體刺激阻斷性抗體（TSH stimulation blocking antibody，TSBAb）、TSH受體結合抑制免疫球蛋白（TSH-binding inhibitory immunoglobulin，TSII）；狹義僅指TSII。TSAb具有類似TSH的生物學功能，可刺激TSH受體產生甲狀腺功能亢進的癥狀，是Graves病的直接致病因素。TSBAb與TSH受體結合，阻斷TSH與TSH受體結合，從而抑制甲狀腺增生和甲狀腺激素合成，引起甲狀腺萎縮和甲狀腺功能減退癥。TRAb主要應用于Graves病的診斷。人種、檢測方法及所用自身抗原的不同，都會影響檢測結果的敏感度和特異度。因此，不同地區、不同的實驗室都應該建立自己的抗體陽性截點范圍。

2、甲狀腺自身抗體與不良妊娠結局

由于母體對嬰兒的免疫妥協作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20～30周下降至最低滴度，降低幅度為50%左右。分娩后，甲狀腺抗體滴度回升，產后6個月恢復到妊娠前水平。國外報道的流行病學結果，育齡女性中甲狀腺自身抗體檢出率為10%～20%；我國李玉姝等報道，育齡女性中TPOAb的陽性率為12.6%～13.3%，TgAb的陽性率為11.0%～11.3%，明顯高于男性的檢出率（男性中TPOAb的陽性率為3.9%～6.6%，TgAb的陽性率為1.9%～3.6%）。早在20世紀90年代，Stagnaro-Green等對552例孕婦進行了一項前瞻性研究，認為甲狀腺自身抗體是不良妊娠結局的一個獨立危險因素，這一研究結果引起了大家對甲狀腺自身抗體與妊娠結局關系的關注。

2.1 流產

Prummel等分析了甲狀腺自身免疫異常與流產的關系，通過病例對照研究發現，在甲狀腺自身抗體和流產之間有明確的聯系，認為TPOAb是其標志物。最近Thangaratinam等通過薈萃分析認為，甲狀腺自身抗體與流產、早產有很強的相關性，對隊列研究進行薈萃分析顯示優勢比為3.90（95%CI 2.48～6.12），對病例對照研究進行薈萃分析顯示優勢比為1.80（95%CI 1.25～2.60）。抗甲狀腺抗體與復發性流產密切相關，甲狀腺自身抗體陽性率更高，Ticconi等報道為28.75%；雖然同時還伴有其自身抗體陽性，但大多數患者甲狀腺功能正常。同時Ticconi認為，TgAb陽性與復發性流產的相關性可能更高。早在這之前，Matalon等探討了TgAb對妊娠結局的單獨效應，利用針對TgAb較為特異的Balb/c小鼠制作一種TgAb高滴度表現、不伴有甲狀腺功能異常或甲狀腺炎的動物模型，結果顯示TgAb陽性增高流產的發生率，且直接對胎盤組織造成損害。

2.2 早產

國內外多項臨床流行病學研究顯示，甲狀腺自身抗體與早產有密切關系。Negro等統計了意大利兩個社區3593例甲狀腺功能正常孕婦妊娠早期甲狀腺自身抗體與早產關系，認為甲狀腺自身抗體陽性組中<34周早產兒發生率比抗體陰性組高（4.5% vs.1.8%,P=0.003）。Haddow等一項多中心前瞻性研究，統計了美國多個醫療中心10062例孕婦妊娠早期甲狀腺自身抗體與早產的關系，亦認為妊娠早期甲狀腺自身抗體陽性增加早產的風險，優勢比為1.81（95%CI 1.17～3.68）。Thangaratinam等通過薈萃分析顯示，甲狀腺自身抗體與早產的優勢比為2.07（95%CI 1.17～3.68）。He等通過薈萃分析亦認為，甲狀腺自身抗體抗體陽性組的早產率高于抗體陰性組，相對危險度為1.41（95%CI 1.17～3.68）。盡管如此，其致病機制尚未明確，需進一步深入研究。

2.3 不孕

目前有多項研究對甲狀腺自身抗體與不孕的關系進行了研究，可能由于選擇偏倚、納入病例組的不孕因素不同等原因，結論有爭議。Poppe等研究結果顯示，不同原因導致不孕的病例組TPOAb陽性率與對照組無差異；但子宮內膜異位癥導致的不孕患者TPOAb陽性率與對照組比較差異有統計學意義。Abalovich等的研究亦納入各種因素導致不孕為病例組，與對照組比較，TPOAb陽性并不增加不孕的風險。Petta等選擇了148例子宮內膜異位癥的患者為病例組，非子宮內膜異位癥為對照組，結果提示TPOAb陽性和（或）TgAb 陽性并不是不孕的危險因素。綜上幾項研究結果，甲狀腺自身抗體與不孕是否存在因果關系，仍待研究。

2.4 對新生兒的影響

甲狀腺自身抗體陽性是否對胎兒或新生兒造成不良影響，亦是關注的焦點之一，尤其圍產兒的死亡率。芬蘭的一項前瞻性人群隊列研究納入9247例孕婦，檢測了妊娠早期甲狀腺自身抗體陽性發生率，顯示抗體陽性組圍產兒死亡的風險增加，優勢比為3.2（95%CI 1.4～7.1），TPOAb和TgAb的優勢比分別為2.6（95%CI 1.1～6.2）和2.5（95%CI 1.1～5.9）。土耳其的一項研究納入1519例孕婦進行臨床研究，顯示TPOAb陽性組圍產兒的死亡率增加，優勢比為1.93（95%CI 0.85～4.35）。不過，亦有研究提出甲狀腺自身抗體陽性不增加圍產兒死亡率。近年來有研究關注甲狀腺自身抗體與新生兒智力發育情況的關系，結果提示，妊娠早期孕婦TPOAb陽性、亞臨床甲減和低甲狀腺激素血癥都可能影響胎兒早期神經系統發育，導致新生兒的智力水平降低。由于TSH受體抗體（TRAb）能通過胎盤，胎兒甲狀腺功能情況有賴于TSAb和TSBAb兩者的平衡。TSAb可引起胎兒發生甲狀腺功能亢進癥，TSBAb可引起胎兒發生甲狀腺功能減退，兩者抗體對胎兒及新生兒遠期的神經發育都有著非常重要的影響。

2.5 其他

妊娠結局國內外研究探討甲狀腺自身抗體與其他妊娠結局的關系，如妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），Montaner等統計了619例無GDM病史的孕婦，發現TPOAb陽性組與對照組GDM發生率分別為8.1%和6.8%，差異無統計學意義，結果提示妊娠早期TPOAb陽性不作為GDM的預測指標。Feki等的臨床研究結果顯示，TPOAb陽性組妊娠期高血壓疾病風險增加，優勢比為2.02（95%CI 0.84～4.86）。Ashoor等對4318例無甲狀腺疾病病史的孕婦11～13孕周進行了甲狀腺功能的檢測，包括甲狀腺自身抗體，結果提示發展為子癇前期的孕婦甲狀腺自身抗體檢出率與對照組比較差異無統計學意義。

2.6 產后甲狀腺炎

產后甲狀腺炎（postpartum thyroiditis，PPT）指在妊娠和妊娠前無甲狀腺功能異常，在產后1年內發生甲狀腺功能異常，是自身免疫性甲狀腺炎的一個類型。TPOAb與PPT的發生有密切的關系，妊娠早期TPOAb陽性的女性中PPT的發生率高達50%，明顯高于TPOAb陰性者；另一方面，血清TPOAb滴度越高，發生PPT的可能性越大；有研究報道，TPOAb作為PPT診斷指標，特異度高達95.5%。因此，TPOAb對于PPT有很重要的診斷價值。

3、甲狀腺自身抗體陽性與不良妊娠結局相關的可能機制

雖然許多研究證實單純甲狀腺自身抗體陽性與不良妊娠結局之間存在關聯，但其發病機制仍不明確。目前有以下幾種假說：第1種假說“甲狀腺激素輕微不足”。TPOAb和（或）TgAb陽性的人群可能已存在甲狀腺輕微損害，伴有輕微的甲狀腺激素不足，尤其妊娠期間孕婦對甲狀腺激素需求增加。雖然甲狀腺激素可能在正常的監測范圍，但甲狀腺激素輕微不足在較為敏感的妊娠期間可能導致一些不良妊娠結局的發生。第2種假說“自身免疫異常”。甲狀腺自身抗體是自身免疫異常的標志物之一，機體可能同時存在其他隱蔽抗體，如抗心磷脂抗體；自身免疫異常是不良妊娠結局的直接原因。第3種假說“年齡因素”。隨著年齡增長，甲狀腺自身抗體陽性率顯著增加。而年齡也是產科并發癥的危險因素之一。但是，有學者通過薈萃分析，分析以年齡配對的臨床研究實驗，仍發現甲狀腺自身抗體陽性組比對照組流產率高（OR=5.4，95%CI 1.8~16）。第4種假說“胎盤損害”。甲狀腺抗體影響了胎盤激素，如人絨毛膜促性腺激素及人絨毛膜促甲狀腺激素，或甲狀腺抗體直接導致胎盤組織的損害，導致不良妊娠結局的發生。

4、干預措施

鑒于近年已有病例對照研究顯示，妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽性婦女給予左旋甲狀腺素（L-T4）干預，可減少不良妊娠結局。因此，《妊娠和產后甲狀腺疾病診斷和處理：美國甲狀腺學會指南》推薦對于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，給予L-T4治療。若甲狀腺功能正常，甲狀腺自身抗體陽性，無需接受L-T4治療，但建議于妊娠26～32周期間，每4周監測1次血清TSH，了解孕婦甲狀腺功能的情況。Negro等一項隨機對照研究試驗提示，妊娠期間給予硒（200 μg/d）治療，可減少產后甲狀腺炎和甲狀腺功能減退的發生，也降低血清TPOAb的水平。然而，硒治療存在一些副反應。Karanikas等的一項研究認為，硒治療（200 μg/d）并不能改變TPOAb或T淋巴細胞因子的水平，但此項病例數較少。對于長期低劑量硒治療的效用和副反應尚未達成共識，尤其目前缺少對胎兒影響的臨床研究報道；權衡利弊，故尚不推薦硒應用于TPOAb陽性的孕婦。當孕婦患有橋本甲狀腺炎，即伴有甲狀腺自身抗體，包括TPOAb和（或）TgAb陽性，除需要檢測孕婦甲狀腺功能外，不建議進行其他檢查如胎兒超聲檢查、臍血樣本檢查等，除非出現妊娠異常情況。新生兒出生時，兒科醫生需在場，做好新生兒復蘇的準備，留臍帶血，檢查甲狀腺功能、TSH和抗甲狀腺自身抗體。

5、結語

綜上所述，國內外對甲狀腺自身抗體與妊娠結局的關系已做了許多臨床和基礎研究。自身免疫異常是不良妊娠結局的重要因素之一，自身免疫性甲狀腺炎可對妊娠產生復雜的影響。隨著測定方法的不斷提高，甲狀腺自身抗體與妊娠結局的相關性成為研究的熱點。然而，目前病理機制尚不明確，治療措施亦無共識，仍需進一步深入研究和探討，這將對改善婦女的健康和提高人口素質具有十分重要的意義。

參考文獻：略