癌癥免疫療法研究新進展！

　　本文中，小編整理了多篇亮點研究成果，共同解讀近期科學家們在癌癥免疫療法研究上取得的新成果，分享給大家！

圖片來源：Cell

　　【1】Cell：揭示增強免疫療法療效、對抗免疫抵抗性癌細胞的新方法

　　doi：10.1016/j.cell.2019.06.014

　　免疫療法刺激病人的免疫系統對抗癌癥。然而，盡管有很好的結果，但腫瘤細胞并不總是對這種治療敏感。荷蘭癌癥研究所(Netherlands Cancer Institute)的研究人員在Daniel Peeper教授的監督下，利用CRISPR/Cas9技術，在腫瘤細胞中發現了一些與治療耐藥性有關的基因。通過使這些基因失活，癌細胞可以對免疫治療更加敏感，相關研究成果發表在Cell雜志上。

　　病人的免疫系統在對抗癌細胞方面起著重要的作用。特殊的免疫細胞(稱為T細胞的白細胞)可以識別并殺死腫瘤。然而，有些腫瘤細胞以某種方式設法對抗這些免疫細胞，甚至對它們產生了抗藥性。然后這些細胞可以自由地繼續分裂。腫瘤有繞過免疫系統的方法，比如通過在細胞外產生某些蛋白質來抑制T細胞的活動。然而，在所謂的檢查點抑制劑的幫助下，這些抑制蛋白可以被阻斷，使T細胞重新發揮最佳功能，消除腫瘤。這使得免疫療法成為對抗各種癌癥的最新突破；有些病人甚至很長一段時間沒有癌癥。

　　【2】Cell：操縱干擾素信號有望讓癌癥免疫療法變得有效

　　doi：10.1016/j.cell.2019.07.019

　　在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員發現一種能夠告訴免疫系統抵抗癌癥的關鍵信號通路也可被癌細胞用來抑制免疫系統。他們說，這種增加的理解可作為一種有助于預測哪些患者可能對免疫療法作出反應的生物標志物。他們還展示了改變這種平衡如何對治療本身產生潛在影響，這是因為在多種臨床前癌癥模型中，阻斷癌細胞中的這種信號有助于免疫細胞抵抗腫瘤，相關研究結果發表在Cell期刊上。

　　這項研究重點關注干擾素（IFN）信號通路。干擾素通常有助于激活免疫系統來保護細胞免受病毒入侵，并因此得名，這是因為它們實際上干擾了病毒的傳播能力。然而，干擾素也會抑制免疫系統。研究者表示，這種自相矛盾的影響已出現在諸如慢性病毒感染之類的其他疾病中，但是我們的研究展示了癌細胞如何利用干擾素的抑制特性干擾癌癥免疫療法。

　　【3】Nature：科學家發現癌細胞上新的“別吃我”信號，新的免疫療法即將來臨

　　doi：10.1038/s41586-019-1456-0

　　近日，來自斯坦福大學醫學院的研究人員發現了一種新的信號，癌癥似乎可以利用這種信號逃避免疫系統的檢測和破壞。科學家們已經證明，在植入人類癌癥的老鼠體內阻斷這種信號可以讓免疫細胞攻擊癌癥。阻止其他"不要吃我"的信號已經成為其他可能的抗癌療法的基礎。

　　通常，被稱為巨噬細胞的免疫細胞會檢測到癌細胞，然后吞噬它們。近年來，研究人員發現，細胞表面的蛋白質可以告訴巨噬細胞不要進食并摧毀它們。這可以幫助正常細胞阻止免疫系統攻擊它們，但是癌細胞利用這些"不要吃我"的信號來躲避免疫系統。研究人員此前已經證明，癌癥細胞利用PD-L1、CD47保護自己免受免疫細胞的侵襲。阻斷CD47的抗體正在臨床試驗中。以PD-L1或PDL1受體為靶點的癌癥治療正在臨床得到應用。

　　【4】Nature Nat Medicine：癌癥免疫療法新突破！工程化細菌充當“特洛伊木馬”有效抑制腫瘤進展！

　　doi：10.1038/s41591-019-0498-z doi：10.1038/nature18930

　　目前，合成生物學的新興領域—設計新型的生物組分和系統正在徹底改變醫學的進展，通過對活細胞的遺傳編程，研究人員就能夠開發出智能感知并對多種環境做出反應的工程化系統，與當前基于分子的療法相比，這種新型系統能夠產生更加具體且有效的解決策略。近日，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，癌癥來自哥倫比亞大學的研究人員通過研究克服了上述問題，研究人員通過對一種非致病菌進行工程化修飾，使其能夠在實體瘤中定植，并且能夠安全地提供有效的免疫療法，這種工程化改造的非致病菌或能扮演“特洛伊木馬”來幫助抵御腫瘤。研究者指出，這種新型療法不僅能夠使淋巴瘤小鼠模型集體的腫瘤完全消退，還能夠有效控制機體遠端并未進行注射的腫瘤病變。

　　研究者Tal Danino教授說道，發現未經治療的腫瘤與原發病灶對療法同時產生反應讓我們非常意外，這是繼細菌性癌癥療法后第一個被稱為“局部效應”的證明；這意味著，我們能夠針對局部主要的腫瘤對細菌進行工程化修飾，隨后刺激宿主機體的免疫系統來尋找成像或其它手段無法檢測到的腫瘤和轉移。這項研究中，研究者將合成生物學技術和免疫學技術相結合對細菌進行工程化修飾使其能夠在腫瘤的核心區域生長并增殖；當細菌的數量達到一個臨界閾值時，非致病性的大腸桿菌就會進行編程產生自毀，隨后就能釋放療法，同時還能防止對機體其它部位造成破壞。隨后，一小部分細菌會通過裂解存活下來并且重新開始繁殖，其能夠允許在治療過的腫瘤中進行多次藥物傳遞。

　　【5】PNAS：靶向TOX和TOX2有望改善CAR-T細胞免疫療法對實體瘤的治療

　　doi：10.1073/pnas.1905675116

　　在一項新的研究中，Rao實驗室和Hogan實驗室在一個建立并維持T細胞衰竭的廣泛基因表達網絡中，提供了一個更為完整的參與者列表。這項研究利用小鼠模型發現通過基因手段清除兩個新的轉錄因子 ---TOX和TOX2---也會改善CAR-T方法中對“實體”黑色素瘤的根除。它表明在患者中靶向NR4A和TOX因子的類似干預措施可能將基于CAR-T的免疫療法的應用擴展到實體瘤中，相關研究結果發表在PNAS期刊上。

　　他們首先比較了正常的與“衰竭的”T細胞樣本中的基因表達譜，尋找與NR4A同時上調的因子作為T細胞功能障礙的同謀者。研究者表示，我們發現兩種稱為TOX和TOX2的DNA結合蛋白與NR4A轉錄因子一起高度表達。這一發現表明諸如NFAT或NR4A之類的因子可能會控制TOX的表達。他們隨后在小鼠中重現CAR-T方案：首先將黑色素瘤細胞接種到小鼠體內以建立腫瘤，然后在一周后給這些小鼠灌注兩種T細胞群體中的一種：來自正常小鼠的“對照”T細胞樣本；來自經過基因改造后T細胞中不表達TOX和TOX2的小鼠的T細胞樣本。

圖片來源：University of Michigan Rogel Cancer Center

　　【6】Nature：重大發現！靶向鐵死亡有望增強免疫療法的療效

　　doi：10.1038/s41586-019-1170-y

　　在一項新的研究中，來自美國密歇根大學和Cayman Chemical公司的研究人員研究了一種鮮為人知的細胞死亡類型，即鐵死亡（ferroptosis）。他們發現鐵死亡在腫瘤細胞中發生，并且在癌癥免疫中發揮作用。這些發現表明靶向這一途徑有潛力讓最熱門的癌癥治療---免疫療法---更加有效，相關研究結果發表在Nature期刊上。

　　研究者表示，鐵死亡之前已被定義，但是人們并不知道它與癌細胞死亡或免疫細胞有關，這將為科學家們探索開辟了一個巨大的窗口。這些研究人員發現當免疫療法增強T細胞的活性時，這會增加腫瘤細胞中的氧化脂質水平，從而導致鐵死亡。基于對小鼠和人癌細胞的研究，增加的鐵死亡會讓免疫療法更有效地殺死癌癥。鐵死亡是一種細胞死亡形式，不同于更為人熟知和充分研究的細胞凋亡。它依賴于鐵，但對它的理解知之甚少。已知它參與大腦和腎損傷。這項研究是首次將它與免疫介導的癌細胞死亡相關聯在一起。

　　【7】OncoImmunology：發現人體內可以增強抗腫瘤免疫療法的天然分子

　　doi：10.1080/2162402X.2019.1608106

　　利用免疫細胞刺激身體攻擊腫瘤的癌癥療法，可以通過一種增強其功能的分子得到改善。對老鼠的研究發現，改進后的療法產生了強大的抗癌免疫反應，導致了腫瘤縮小。初步實驗表明，這種分子對人體細胞有類似的作用，并可能促進癌癥治療的成功。這種被稱為LL-37的分子是人體對感染的自然反應，有助于殺死有害的細菌和病毒。

　　來自愛丁堡大學的科學家發現，它還影響免疫細胞，增強它們的功能。特別是這種分子增強了特定細胞的功能，這些細胞負責啟動被稱為樹突狀細胞的靶向免疫反應。樹突狀細胞已被用于癌癥治療，因為它們可以觸發其他免疫細胞識別和攻擊腫瘤。這種方法通常包括取患者自身細胞的樣本，在實驗室特殊條件下培養，然后再注入患者體內。這一過程成本高昂，而且由于難以制備足夠數量的樹突狀細胞而受阻，這些細胞具有用于治療的正確特性。

　　【8】Nature：預先抑制TNF顯著增強PD-1和CTLA-4聯合免疫療法療效并降低副作用

　　doi：10.1038/s41586-019-1162-y

　　由Cima和納瓦拉臨床大學的研究人員領導的一項合作實驗研究提出了一種治療癌癥的新方法，即在動物模型中使用聯合免疫療法解決療效和毒性的問題。這種臨床策略包括阻斷一種參與免疫系統調節的蛋白(稱為腫瘤壞死因子，TNF)，同時聯合免疫治療(抑制PD-1和CTLA-4等其他“減緩”免疫反應的蛋白)，相關研究成果于近日發表在Natrue雜志上。

　　研究者表示，在這項研究中，我們發現腫瘤壞死因子的免疫調節功能是可有可無的，甚至在某種程度上對這種聯合免疫療法有害，我們已經在這些動物模型中證實，免疫治療前預防性阻斷TNF可以避免不良反應，提高治療反應。這使我們能夠更好地調整藥物的劑量，從而達到更強的抗腫瘤效果。

　　【9】Cancer Res：突破！科學家鑒別出癌癥免疫療法的潛在新型靶點：GARP

　　doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-2623

　　據美國癌癥協會數據顯示，結直腸癌是男性和女性因癌癥死亡的第三大原因，盡管目前在這類癌癥的治療上取得了顯著進展，但結直腸癌患者的5年生存率也僅有12%。近日，一項刊登在國際雜志Cancer Research上的研究報告中，來自南卡羅來納醫科大學的科學家們通過研究發現了一種潛在的針對結直腸癌免疫治療的新靶點。

　　與PD-1相似，GARP是機體免疫細胞表面表達的一種特殊蛋白，研究者Li及同事希望能通過靶向作用GARP蛋白來作為一種新型療法治療對其它免疫療法并無反應的結直腸癌患者。Li說道，在癌癥治療方面，免疫系統中有許多我們能夠利用的地方，PD-1檢查點療法就是其中一種，研究者認為GARP也是其中一個可以利用的靶點。

　　研究人員非常感興趣研究Tregs細胞在耐受性和癌癥等多種疾病中是如何被調節的，他們對臨床前模型進行研究發現，干擾GARP就能夠降低癌癥的耐受性，抑制結腸癌的發展，并抑制Treg細胞遷移到腸道組織中。Li說道，我們發現調節性T細胞表面的GARP對于免疫耐受性非常重要，其似乎還與腸道癌癥的免疫逃逸機制有關。

　　【10】Hepatology：一種新型的組合性免疫療法有望阻斷肝癌的進展

　　doi：10.1002/hep.30528

　　近日，一項刊登在國際雜志Hepatology上的研究報告中，來自加利福尼亞大學Moores癌癥研究中心的科學家們通過研究發現，將一種合成性的dsRNA聚胞苷酸（dsRNA-polylC）和程序性死亡配體1抗體（PD-L1抗體）相結合或有望有效阻斷小鼠模型肝細胞癌的進展，并能促進部分小鼠模型機體中的腫瘤完全緩解以及保持無腫瘤存活狀態。

　　研究者Gen-Sheng Feng說道，肝癌遠比我們想象中要復雜地多，最近我們發現，剔除標準的癌基因會加重肝癌，肝臟擁有非常特殊的免疫耐受微環境，這也就是為何研究人員無法通過阻斷致癌信號來有效治療肝癌的原因了，利用在世界范圍內多項臨床試驗中使用的檢查點抑制劑免疫療法或許也會因為患者反應不良而產生不確定的結果。

　　這項研究中，研究者證實了此前在不同肝癌動物模型中的實驗結果，他們發現，通過重編程巨噬細胞并激活自然殺傷細胞就能有效抑制肝臟腫瘤的開啟，并能消除腫瘤開啟細胞；此外研究者認為，通過增強先天性免疫力有望開發出一種肝癌預防性策略，這或將惠及很多肝癌高風險的慢性肝病患者。在分析為何polylC（聚胞苷酸）并不能產生肝癌的治療效應上，研究者注意到，注射polylC能夠潛在誘發肝臟中PD-L1的表達，隨后研究人員將polylC與PD-L1抗體聯合來檢測這種組合性免疫療法的作用效果。